摘要：毛霉病是重要的侵袭性霉菌病，诊治困难，病死率高。毛霉病（mucormy cosis）是由毛霉目真菌引起的感染性疾病。毛霉病通常发生于患有严重基础疾病的患者，控制不良的糖尿病是我国毛霉病最重要的危险因素，毛霉病根据感染部位不同分为肺毛霉病、鼻-眶-脑毛霉病、皮肤
“夺命脸谱”
少根根霉致鼻-眶-脑毛霉病1例
作者：
刘素玲 广东省人民医院
冯洁仪 佛山市顺德区乐从医院
前言
毛霉病是重要的侵袭性霉菌病，诊治困难，病死率高。毛霉病（mucormy cosis）是由毛霉目真菌引起的感染性疾病。毛霉病通常发生于患有严重基础疾病的患者，控制不良的糖尿病是我国毛霉病最重要的危险因素，毛霉病根据感染部位不同分为肺毛霉病、鼻-眶-脑毛霉病、皮肤毛霉病、肾毛霉病、胃肠毛霉病以及播散性毛霉病等临床类型［1］，本文报道一例少根根霉引起的鼻-眶-脑毛霉病，希望大家提高认识，争取早诊断、早治疗。
案例经过
患者，男，59岁，因“外伤后感染半月”于2023年11月21日入住广东省人民医院烧伤与创伤修复科。患者半月前骑摩托车意外摔伤，伤后在当地医院处理，诊断“左锁骨骨折，左眶部外伤”，伤后住院治疗，治疗期间出现感染加重，左眼失明，嘴角歪斜，遂转入广东省人民医院进行治疗。
入院体查
患者神志清楚，发育正常，营养良好。左侧颜面，眼眶皮肤破损感染，嘴角歪斜，四肢肌力减弱，有发热，体温约38℃，P：86次/分，R：22次/分，BP：179/77mmHg。
实验室检查
WBC：32.58*10^9/L↑，Neu：94.4%↑，超敏CRP：294.4mg/L↑；PT：15.80sec↑，INR：1.23↑，凝血酶原活动度：71.0%↓，FIB：8.25g/L↑，D-二聚体：2300ng/mL↑；白细胞介素6：748.4pg/mL↑；Glu: 15.51mmol/L↑（既往糖尿病史20年，平时未规范治疗），总蛋白：54.2g/L↓，白蛋白：24.46g/L↓；PCT：2.57ng/mL↑；真菌D-葡聚糖检测：196.0pg/mL↑。
头部CT检查
11月21日（入院当天）：双侧大脑及小脑半球对称，脑实质未见异常密度影。脑室稍扩张。脑池、脑沟、脑裂稍增宽。中线结构居中。颅骨未见异常。扫及左侧上颌窦、左侧筛窦及左侧蝶窦粘膜增厚，内见软组织密度影。扫及左侧眼环欠光整，眼球形态欠规则并移位，周围软组织肿胀，边界欠清，可见渗出。左侧颜面部软组织肿胀。
此患者创面坏死面积不断扩大，怀疑可能存在未知的传染病毒或细菌，11月22日进行了急诊手术“头、面、颈皮肤病损根治切除术+伤口、感染或烧伤的切除性清创术+腮腺切开引流术+筋膜间隙切开减压术+左眼眼球破裂修补术”，术后使用美罗培南和万古霉素抗感染治疗，经验抗感染治疗的同时积极寻找感染病原体。
检验案例分析
患者左眼眶及脸颊颞侧见大片黑色焦痂样坏死灶，与正常皮肤边界清楚，左眼不能睁眼，无视力，左侧口角歪斜，伸舌偏向右侧。患者感染指标检查结果（见图1）。
图1 实验室检查结果
微生物学检查
术中送检切出组织进行直接涂片（荧光染色见图2）：真菌菌丝（菌丝为宽大无隔，疑似毛霉目真菌菌丝）。mNGS（左面部组织）报告：米根霉(403)、烟曲霉(4)、痤疮丙酸杆菌(158)、人多瘤病毒6型(157)。伤口分泌物和外科切出组织培养3天，可见灰色绒毛样菌落（见图3），菌落用乳酸棉酚蓝染色镜检形态（见图4），菌落经质谱仪鉴定为少根根霉复合群。
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图2 切出组织真菌荧光染色镜检
图3 SDA，28°C培养3d菌落
图4 菌落乳酸棉酚蓝染色镜检（×400）
病理组织学检查
左眼眶内容物、左侧鼻腔鼻窦肿物、上颌窦病变组织、左侧腮腺：慢性化脓性炎伴坏死，并见真菌感染，形态学倾向毛霉菌（图5）。
图5 组织病理学HE染色（×400）
实验室诊断为：
少根根霉致毛霉菌病鼻-眶-脑毛霉型
临床案例分析
患者在11月22日第一次术后，对其进行补液，止痛，补白蛋白等对症支持治疗，用美罗培南针加万古霉素针经验抗感染治疗，未考虑毛霉菌感染的可能，但积极联合检验科查找病原体，术中送检检验科微生室组织，微生物室专业人员刘素玲副主任技师对病例进行分析后，立即进行组织前处理并进行真菌荧光染色，1h内通知临床直接压片真菌荧光染色结果为“镜下可见毛霉目真菌”，为临床治疗赢得了治疗时间，同时也证明了对该患者鼻脑框毛霉菌病的预判。接到微生物室检验结果后临床反应迅速，11月23日对患者进行清创手术，术后改用头孢噻肟钠/舒巴坦和两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物，同时在术区予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物外敷抗感染治疗。但因毛霉菌播散速度太快，错过最佳治疗时机。
知识拓展
毛霉菌病（MM）是一种血管侵袭性和危及生命的机会性真菌病，占侵袭性真菌感染的1.6%，主要发生在免疫抑制患者中[2]。毛霉菌病最常见的临床表现是鼻-眶-脑（rhino-orbital-cerebral mycosis ROCM）和肺（pulmonary mucormycosis PM）。胃肠道、皮肤和肾脏的临床表现较少[2，3]。MM易感因素的主要潜在疾病包括糖尿病伴或不伴糖尿病酮症酸中毒、中性粒细胞减少、血液学和实体器官恶性肿瘤、接受造血干细胞和实体器官移植的患者以及皮质类固醇治疗[3，4]。由毛霉目物种引起的真菌感染可通过吸入环境中存在的孢子囊孢子或通过穿透粘膜皮肤屏障的创伤发生[5]。
在临床发现的毛霉菌病中，少根根霉的检出率是最高的。有研究发现，在447/851例毛霉病病例中鉴定出8属28种，其中根霉属(48%)最常见，其次是毛霉属(14% )、横梗霉属(13%)、小克银汉霉属(7%)和根毛霉属(6%)[6]。少根根霉感染的诊断可采用直接镜检、培养、病理学、影像学和分子生物学方法。涂片直接镜检主要表现为不规则、粗大、不分隔菌丝，分支呈直角。病理学诊断中，也只能根据菌丝特点和特殊染色，作形态学倾向于毛霉菌的诊断，所以直接镜检和组织病理结果可以确定为毛霉病，但是要确定到种，培养结果是必不可少的[7]。
2019年欧洲医学真菌学联盟（ECMM）发布的《毛霉菌病的诊断和管理》全球指南中提出：一线治疗除手术清创、两性霉素B脂质体及复合体静脉剂外，明确泊沙康唑缓释片和静脉剂而非口服混悬液，并又加入新药艾沙康唑[8]。
毛霉菌最大的特点是其对血管的亲和性，它会优先侵入动脉壁，在内弹力膜层繁殖，使弹力膜与中层分离，对内膜造成严重破坏，形成梗死或出血;也可形成化脓性动脉炎，进而引起真菌性脑梗死[9]。当毛霉菌侵入颅内后，常常发生不断蔓延的脑梗死，可累及多个脑叶，即使给予规范完整的治疗，预后仍常不佳[10]。
案例总结
本例患者2周前骑摩托车摔倒跌入树丛导致眶部皮肤外伤，既往有糖尿病史20年，平时未规范治疗，入院当日查血糖升高，各项感染指标升高，蛋白偏低，身体状态欠佳，符合毛霉菌病发生的条件。但该患者在长达2周的治疗过程中没能及时诊断，错过最佳治疗时机。虽然本例患者在入我院后通过医技密切协作，在入院39h时给出了毛霉菌感染的诊断，精准抗感染治疗后感染指标有所下降，证明临床的治疗手段是有效的，但患者术后一直处于昏迷状态，患者血液宏基因检查结果反馈血液标本中发现毛霉菌序列，脑脊液标本中未发现毛霉菌序列，存在播散的可能。由于精准抗感染治疗时间太晚，导致毛霉菌很快侵犯左侧颈内动脉、左侧大脑中动脉并导致上述血管栓塞，引起大面积脑梗死。后续治疗过程中虽然全身感染指标得到控制，但因大面积脑梗导致患者持续昏迷，患者最终放弃继续治疗出院。
专家点评
毛霉菌目真菌引起的糖尿病和免疫力地下患者群体的侵袭性感染进展非常迅速，需要临床医生和患者提高对该病的认识，争取早诊断、早治疗，从而改善预后。感染部位标本直接压片进行真菌荧光染色可以很好并且快速的明确是否存在毛霉目真菌的感染，虽然该患者结果不佳，但再次给我们非常重要的启示，我们都需要加强疾病认识的重要性，同时也要充分利用实验室都检测手段及早明确病原体，非常重要。
本例患者的救治过程带给我们的启示有：(1)继发与外伤的鼻-眶-脑毛霉菌病时有发生，常规的抗感染治疗效果不佳时应及时考虑真菌感染的可能，组织标本直接显微镜检查和二代宏基因测序是较好的辅助检测手段。(2)医技沟通合作有助于提高毛霉菌病病原学诊断效率，使敏感药物使用时机前移。
参考文献
（上下）
[1] 刘正印、李若瑜等.中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）. 中华内科杂志, 2023,62(6) : 597-605.
[2] Laderas J.C.P.,Moreno A.P., Salido C.P., Arista J.C.R., Sicilia M.J.L. Disseminated mucormycosis in immunocompetent patients: A disease that also exists[J]. Rev. Iberoam.Micol. 2015;32:63–70. doi:10.1016/j.riam.2014.01.006.
[6] MILLONL,SCHERER E,ROCCHIS,etal.Molecular strategiesto diagnose mucormycosis[J].J Fungi (Basel), 2019,5(1):24.
[7] 刘加,梁官钊,杨佳,等.少根根霉引起皮肤型毛霉病12例临床分析[J].中国真菌学杂志.2019,14(1):20-23.
来源：京津冀消息通
