谢晖教授：探索乳腺肿瘤旁脂肪细胞的降解组学特征，衍生肽MASP6

摘要：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2024年12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行，作为全球规模最大、最具影响力的乳腺癌专科学术会议，一系列重磅研究数据在本次会议发布。南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）谢晖教授团队开展的

编者按：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2024年12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行，作为全球规模最大、最具影响力的乳腺癌专科学术会议，一系列重磅研究数据在本次会议发布。南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）谢晖教授团队开展的一项研究入选大会壁报展示（摘要号：P3-01-19），该研究基于蛋白质组学探索乳腺肿瘤旁脂肪细胞的降解组学特征，并表明衍生肽MASP6可促进乳腺癌侵袭转移，有望成为乳腺癌诊断的个体化生物标志物及潜在治疗靶标，本文特进行介绍。

研究题目

基于蛋白质组学的乳腺肿瘤旁脂肪细胞降解组分析表明脂肪细胞衍生肽 MASP6 促进乳腺癌进展

Proteomics-based degradome analysis of mammary tumor adjacent adipocyte reveals adipocyte-derived peptide MASP6 facilitates breast cancer progression

研究背景

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。尽管个体化治疗策略的广泛应用显著提升了患者的生存质量，乳腺癌的侵袭和转移仍然是临床治疗中的关键难题。乳腺癌侵袭转移是一个复杂而有序的、肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用的生物学过程。肥胖等异常脂肪状态是乳腺癌的不良预后因素，提示脂肪细胞在乳腺癌的发生发展过程中具有重要作用。作为乳腺微环境中主要的间质细胞群，脂肪细胞通过分泌雌激素、酮类代谢底物及促炎细胞因子等多种生物活性分子，推动肿瘤代谢重编程并在乳腺癌进展中发挥重要调控作用。

尽管脂肪因子在乳腺癌发生发展中的作用已受到广泛关注，但脂肪细胞蛋白质衍生肽组的相关研究仍然不足，亟待进一步探索。本研究旨在系统分析乳腺相关脂肪细胞来源的蛋白质衍生肽的降解组特征，并探讨筛选出的差异性多肽MASP6在乳腺癌侵袭迁移过程中的分子机制，MASP6有望成为抗乳腺癌治疗的潜在靶标。

研究方法

本研究收集患者乳腺癌及乳腺良性病变旁脂肪组织，分离获得脂肪前体细胞并收集培养上清。采用色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术分析鉴定上清的肽组表达谱，结合生物信息学分析预测肽组成分与理化性质，筛选出一条乳腺癌旁脂肪细胞高表达多肽MASP6（Mammary Adipocyte Secreted Peptide 6）。通过体内动物模型实验与体外细胞迁移侵袭功能实验，验证MASP6在乳腺癌侵袭迁移能力中的促进作用，并进一步采用免疫印迹（Western blot）、定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）等分子生物学实验深入解析其潜在的分子机制。

研究结果

LC-MS/MS鉴定结果显示，共有1376种差异表达的多肽，其中来源于90种蛋白质前体的100条多肽，表现出显著的表达差异。其中35种多肽特异性表达于乳腺良性病变旁脂肪细胞，7条多肽特异性表达于乳腺癌旁脂肪细胞。

通过理化性质分析和生物信息学预测，筛选出一条在乳腺癌旁脂肪细胞中显著高表达且其前体蛋白与肿瘤转移密切相关的多肽MASP6。

体内动物实验及体外功能实验表明，MASP6通过加速肿瘤侵袭和转移促进肿瘤进展。Western blot结果显示，经过48小时的MASP6处理后，乳腺癌细胞的基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）MMP-2和MMP-9蛋白表达水平呈剂量依赖性增强，qRT-PCR同样揭示了mRNA表达水平的上调。

研究结论

乳腺癌旁脂肪细胞与乳腺良性病变旁脂肪细胞的蛋白质降解肽组有显著差异，其中差异性多肽MASP6可加速肿瘤侵袭和转移促进乳腺癌进展，有望成为乳腺癌诊断的个体化生物标志物及潜在治疗靶标。

研究者说

小分子多肽具有与全长蛋白不同的独立生物活性，可参与调节肿瘤发生发展、免疫调节及神经调节等多种生理病理过程，因此被认为携带大量癌症特异性信息。此外，因其具备组织靶向性高、低毒性、易透过血脑屏障及不易产生耐药性等优点，目前已成为药物开发中非常有应用前景的方向。但是，目前对乳腺组织旁脂肪细胞衍生肽的分泌模式以及其对乳腺肿瘤细胞潜在影响的研究较为有限，相关机制尚未被系统阐明。

本研究显示，乳腺癌旁脂肪细胞来源的多肽可诱导乳腺癌细胞的恶性表型，其作为蛋白质降解产物，构成了乳腺肿瘤微环境中分子互作网络的重要组成部分。鉴于多肽类药物的独特优势，且MASP6具备分子量低、稳定性好、亲脂性高、易于改造等良好理化性质，MASP6将有望成为乳腺癌诊断的个体化生物标志物及潜在治疗靶标，具有良好的开发价值和社会意义。