乳腺癌转移有新解！重庆医科大学发现生物标志物与治疗新靶点

摘要：乳腺癌 (BC) 是女性中发病率最高的恶性肿瘤。转移是 BC 相关死亡的主要原因。环状RNA (circRNAs) 在癌症进展和转移中起重要作用，因此探索其在 BC 转移中的具体机制具有很高的价值。然而，circRNAs 在 BC 中的生物作用和潜在机制尚不清

【导读】乳腺癌 (BC) 是女性中发病率最高的恶性肿瘤。转移是 BC 相关死亡的主要原因。环状RNA (circRNAs) 在癌症进展和转移中起重要作用，因此探索其在 BC 转移中的具体机制具有很高的价值。然而，circRNAs 在 BC 中的生物作用和潜在机制尚不清楚。

近日，重庆医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CircLRBA Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition, Immune Evasion, Chemoimmunotherapy Resistance and Metastasis Through Stabilizing Twist1”，本研究通过高通量测序在乳腺癌组织中鉴定出一种高表达的环状 RNA（circRNA）circLRBA，其与病理分期和总体生存率差有关。功能检测表明，circLRBA 在体外和体内均促进乳腺癌细胞增殖、侵袭、迁移、多西他赛（DTX）耐药性，并抑制 CD8+ T 细胞浸润。而敲低 circLRBA 则表现出相反的作用。机制上，转录因子 Zeb1 促进 circLRBA 的生成。重要的是，circLRBA 可竞争性结合 E3 泛素连接酶 SPOP，抑制 Twist1 泛素化降解，并增强 PD-L1 转录活性，从而促进上皮间质转化（EMT）、免疫逃逸、化疗耐药性和乳腺癌进展。本研究强调了 circLRBA 通过与 SPOP 结合增加 Twist1 稳定性在乳腺癌进展中的致癌作用，表明 circLRBA 可能作为乳腺癌的有前景的生物标志物和潜在治疗靶点。

研究背景

乳腺癌（BC）在全球 157 个国家中已超过肺癌，成为女性发病率最高的肿瘤，也是导致女性癌症死亡的主要原因之一。预计未来每年新诊断的乳腺癌患者数量将比 2020 年增加约 300 万例。如果目前的趋势不变，到 2040 年，每年死于乳腺癌的人数将比现在高出 50%以上，超过 100 万。尽管手术、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等临床方法在乳腺癌患者中广泛应用，但晚期诊断和转移仍是导致死亡的主要原因。据统计，约 25% 的转移性癌症患者 5 年生存率。因此，探索乳腺癌转移的潜在机制和有效生物标志物迫在眉睫。

CircLRBA 促进体内乳腺癌细胞的生长和转移

为了评估环状 RNA LRBA（circLRBA）对体内肿瘤生长和转移的影响，研究人员将感染了相应慢病毒载体的 MDA-MB-231 细胞通过皮下注射或尾静脉注射接种到 4 周龄的 BALB/c 雌性裸鼠体内，以建立皮下异种移植瘤模型和实验性肺转移模型。研究人员通过生物发光成像（BLI）观察到了转移现象。结果表明，circLRBA 过表达组的生物发光信号比对照组更强，而 circLRBA 敲低组的小鼠生物发光转移灶比对照组少。为了进一步探究 circLRBA 对总生存率的影响，研究人员记录了尾静脉注射治疗的荷瘤小鼠的死亡日期，并计算了生存率。结果表明，circLRBA 表达与小鼠的总生存率呈负相关。H&E 染色显示，circLRBA 过表达组的小鼠肺转移结节比对照组多，而 circLRBA 下调组的肺转移较少。总之，这些结果进一步表明，circLRBA 在乳腺癌的发展和转移中可能发挥致癌作用。