摘要:在复杂的免疫系统中,平衡是关键。既要有强大的攻击力清除病原,又要有有效的制动机制防止误伤。2025年诺贝尔奖的核心发现,便是找到了这个“制动系统”的总开关——Foxp3基因。本文将聚焦于Foxp3,解析它如何从一個遗传学符号,被确认为免疫耐受的“主控分子”。
在复杂的免疫系统中,平衡是关键。既要有强大的攻击力清除病原,又要有有效的制动机制防止误伤。2025年诺贝尔奖的核心发现,便是找到了这个“制动系统”的总开关——Foxp3基因。本文将聚焦于Foxp3,解析它如何从一個遗传学符号,被确认为免疫耐受的“主控分子”。
一、 线索浮现:来自突变小鼠与人类疾病的启示
本世纪初,对一种患有严重自身免疫病的小鼠模型(scurfy小鼠)的研究取得了突破。科学家Brunkow和Ramsdell通过定位克隆技术,发现其病因是Foxp3基因的失活突变。Foxp3蛋白属于转录因子家族,这意味着它能够控制一系列下游基因的“开启”与“关闭”。随后,研究证实人类FOXP3基因突变会导致IPEX综合征,患者表现出类似的、危及生命的自身免疫紊乱。这强烈暗示,Foxp3是维持免疫平衡的一个非冗余的关键基因。
二、 功能探索:Foxp3缺失的灾难性后果
Foxp3基因的失灵,在细胞和机体层面会引发什么后果?研究表明,在Foxp3缺陷的个体中,免疫系统完全失控。效应T淋巴细胞被过度活化并大量增殖,它们无视“自我”信号,对多种自身组织发起攻击,导致致命的炎症和多器官功能衰竭。这从反面证明,Foxp3基因的正常功能,是束缚免疫系统“野性”的绝对必要条件。
三、 细胞定位:锁定“制动执行者”
下一个关键问题是:Foxp3基因在哪种细胞中行使这一至关重要的功能?答案由下田章团队揭晓。他们发现,Foxp3基因特异性地在一群被称为CD4+CD25+的调节性T细胞中高水平表达。更重要的是,Foxp3的表达不仅是这群细胞的标志,更是其功能的核心。
四、 机制阐明:作为谱系决定因子的Foxp3
进一步的实验确立了Foxp3的“主控”地位:
必要性:在Treg细胞中敲除Foxp3,会导致其抑制功能丧失。充分性:在普通的、原本具有攻击性的CD4+ T细胞中强制表达Foxp3,足以将其“ reprogram ”为具有强大抑制功能的Treg细胞。因此,Foxp3被定义为调节性T细胞的“谱系决定转录因子”。它启动了一个独特的基因表达程序,使得Treg细胞能够通过细胞接触依赖机制、分泌抑制性细胞因子(如IL-10, TGF-β)等多种途径,对其他免疫细胞实施 suppression。
总结
Foxp3基因的发现与研究,将免疫耐受从一个抽象的细胞概念,锚定在了一个具体的分子实体上。它如同一个“分子总闸”,控制着整个免疫制动系统(Treg)的生成与功能。这一认知为生物医药研发提供了极为精确的靶点,无论是通过基因工程手段操控Treg,还是开发靶向Foxp3通路的小分子药物,都已成为治疗自身免疫性疾病的前沿方向。
来源:卡梅德生物科技