消旋烷基卤代物对映汇聚式自由基加成

B站影视 内地电影 2025-10-14 08:35 1

摘要:手性C(sp3)–C(sp3)键作为有机分子的核心组成部分,广泛存在于药物、天然产物等生物活性分子及功能材料中。烷基卤化物作为自然界中广泛存在的重要化合物,其参与的过渡金属催化对映汇聚式交叉偶联反应是构建该类化学键的重要手段之一(图1a)。Nozaki–Hiy

手性C(sp3)–C(sp3)键作为有机分子的核心组成部分,广泛存在于药物、天然产物等生物活性分子及功能材料中。烷基卤化物作为自然界中广泛存在的重要化合物,其参与的过渡金属催化对映汇聚式交叉偶联反应是构建该类化学键的重要手段之一(图1a)。Nozaki–Hiyama–Kishi(NHK)反应能够通过活化烯丙基亲电试剂经历Zimmerman–Traxler类型过渡态,有效实现羰基的加成过程中立体化学控制(图1b)。尽管如此,如何以外消旋烷基卤化物为原料,高效构建含相邻手性中心——特别是天然产物中常见且空间位阻较大的含季碳立体中心的分子结构——目前仍是合成化学中一项极具挑战性的课题。

图1. 研究思路

近年来,华东理工大学陈宜峰(点击查看介绍)课题组近期提出“不对称还原加成”新策略,以稳定易得的有机亲电试剂替代传统金属有机试剂,实现了多种类型手性碳–碳键的直接构建,并高效合成了一系列重要手性分子,如手性胺、手性醇、手性亚磺酰胺和手性酰胺等 (Nat. Chem. 2024, 16, 398; JACS, 2024, 146, 28468; JACS, 2024, 146, 25918; ACIE, 2024, 63, e202318991; ACIE, 2024, 63, e202316012; JACS, 2025, 147, 27155; JACS, 2025, 147, 26786; ACS Catal. 2025, 15, 15112)。近日,陈宜峰课题组受邀与兰州大学舒兴中教授、北京大学深圳研究院周建荣教授合作在中国化学会旗舰期刊CCSChemistry撰写综述,系统性总结该领域的研究进展(CCS Chem. 2025, DOI: 10.31635/ccschem.025.202506433)。在本工作中,该课题组成功发展了钴催化外消旋烷基卤代物与亚胺的对映汇聚式还原加成反应,实现了连续手性中心(3°-3°、3°-4° 与4°-4°)的高效构建。该反应条件温和,烷基自由基前体范围广泛,以优异的对映和非对映选择性合成了含连续立体中心的手性季碳氨基酸、有机膦和氨基醇、γ-内酰胺和C-糖基氨基酸化合物,为复杂手性分子的高效简洁合成提供了创新性解决方案。此外,该课题组通过机理实验和DFT计算(天津大学黄跟平课题组完成)揭示反应发生的机制,并对反应的立体选择性控制做出合理解释。相关成果发表于Nature Chemistry

图2. 烷基卤代物的底物范围

作者以α-酮亚胺酯1a与二级酰胺氯代物2a作为模板底物,以CoI2为催化剂,手性NPN配体L4作为手性配体,铟粉为还原剂,醇为添加剂,乙腈和四氢呋喃为混合溶剂,在室温下反应,以89%收率,>99% ee和>20:1 dr得到产物3。在底物拓展中可以看到,除了酰胺氯代物外,其他的二级烷基亲电试剂,如α -氯代膦氧化合物(22-33)、苄基氯代物(34-44)、α-溴苯甲酸酯(45-52)和α-氯磺酰胺化合物(53)均可兼容(图2)。此外,亚胺的底物拓展进一步表明该反应的广泛适用性,如N-Boc保护的亚胺,2-吡啶基取代的醛亚胺,均以优异的立体选择性得到目标产物(图3)。同时,作者尝试将该策略应用到三级烷基卤代物中,进而实现含有连续 4°-4° 立体中心的季碳氨基酸衍生物的合成(图4)。需要指出的是,作者利用该立体汇聚式还原加成策略成功实现C-糖基氨基酸化合物的合成(图5)。通过改变手性配体的绝对构型(94'–105'),可实现两种非对映异构体的高选择性合成。为证明方法的合成应用价值,作者开展了克级实验、脱保护实验以及产物的还原及衍生化等(图6)。此外,作者将该方案应用于2-吡啶基取代的甲基酮亚胺与外消旋苄基氯代物的对映汇聚式加成,通过串联还原加成/酰胺化过程得到具有连续的4°-3°立体中心的γ-内酰胺化合物(116–124)(图6d)。

图3. 亚胺的底物范围

图4. 4°-4° 立体中心的构建

图5. C-糖基氨基酸的合成

图6 合成应用

为了阐明反应路径,作者开展了机理研究实验。首先,自由基钟实验证明了烷基自由基的形成(图7a)。二级亲电试剂的对映体纯度监测表明亲电试剂并没有经历动力学拆分和动态动力学拆分过程(图7b)。通过改变手性NPN配体的构型,成功地在该对映汇聚式还原反应中以优异的收率、>99%的对映选择性和>20:1 的非对映选择性得到了两种互为对映异构体的产物(图7c)。

图7. 机理实验

与此同时,作者对该反应进行了DFT计算。Co(II)催化剂被铟粉还原为阳离子型的 Co(I)中间体 IM1triplet,该中间体可作为反应的催化活性物种。在Co(I)中间体IM1triplet的作用下,二级氯代物可能通过OSET 或者XAT过程发生C–Cl键的断裂生成烷基自由基。计算表明,XAT过程比OSET过程更为有利(图8a)。然而,该过程存在动力学拆分过程,这与实验结果不一致,说明了Co(I)-imine IM1triplet并不是C–Cl键断裂的催化活性物种。随后,推测Co(I)中间体IM1triplet可能进一步被铟粉还原得到中性的IM3doublet,其可作为反应的催化活性物种参与亲电试剂中的C–Cl键断裂(图8b)。该中间体的自旋密度分析表明,IM3doublet的亚胺部分含有一个电子,这说明此时亚胺在体系中会被还原,而钴中心保持一价的氧化态。此时,在IM3doublet中间体作用下,当C–Cl键断裂通过OSET过程进行时,其能垒比XAT过程的能垒更低。此外,作者对自由基-极性交叉过程、自由基-自由基偶联过程或自由基加成过程进行了DFT计算。结果表明,自由基加成过程更为有利。

图8. DFT计算和催化循环

作者对反应的立体选择性来源进行了探究(图9),首先对反应的四种自由基加成过渡态进行了非共价相互作用分析,发现空间效应和电子效应共同决定了二级烷基自由基中碳中心的立体构型。对IM1triplet进行结构分析,发现自由基进攻亚胺的Si面时,会受到手性NPN配体上异丙基的位阻影响,而Re面受到的影响较小。这说明烷基自由基加成到亚胺的对映选择性是由手性配体控制的。

根据上述结果,作者提出以下可能机理(图8c)。首先Co(II)被铟粉还原生成的Co(I)和亚胺配位生成中间体A。该中间体再进一步被铟粉还原生成B,随后与烷基氯代物通过OSET过程得到烷基自由基和一价钴物种A。紧接着,烷基自由基对A发生立体选择性自由基加成生成中间体C。最后,C通过还原和质子化过程得到目标产物。

图9. 立体选择性的起源

总结

陈宜峰课题组报道了钴催化外消旋烷基卤代物与亚胺的对映汇聚式还原加成反应,以优异的对映和非对映选择性实现了两个连续三取代-三取代、三取代-四取代和四取代-四取代立体中心的高效构建。该反应条件温和,官能团兼容性好,底物适应性广泛,为含连续手性中心的季碳氨基酸衍生物、α-手性膦化合物、氨基醇、杂环和C-糖基氨基酸化合物的高立体专一性合成提供了一种全新的方案。机理实验表明,碳 碳键的形成经历自由基加成路径;结合DFT理论计算,进一步阐明了高立体选择性的来源与反应调控机制。

华东理工大学特聘副研究员伍贤青、博士后夏婷婷、博士生白家豪以及天津大学博士生时玥(计算化学)为共同第一作者,天津大学的黄根平教授及华东理工大学的陈宜峰教授为该工作的共同通讯作者。以上研究工作得到了国家自然科学基金、上海市科技重大专项、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心,材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心,上海市扬帆计划,中央高校基本科研业务费等项目资金等项目的支持。

Enantioconvergent radical addition of racemic alkyl halides to access vicinal stereocentres

Xianqing Wu, Tingting Xia, Jiahao Bai, Yue Shi, Chengxu Fang, Jiangtao Hu, Wenwen Wu, Chenhuan Zhang, Qinglin Wang, Genping Huang, Jingping Qu & Yifeng Chen

Nat. Chem., 2025, DOI: 10.1038/s41557-025-01967-w

导师介绍

陈宜峰

来源:X一MOL资讯

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