摘要：肺癌脑转移作为肺癌的一种常见并发症，其症状广泛且严重，包括运动功能受损、精神异常、癫痫发作、剧烈头痛、恶心及呕吐等，这些极大地损害了患者的生活质量。针对肺癌脑转移的治疗策略，传统上主要依赖于局部治疗手段，如手术和放疗，同时也采用全身抗癌药物治疗作为辅助。然而，
近期，《Clinical and Experimental Metastasis》（Clin Exp Metastasis）杂志发表了一篇综述[1]，专门探讨了非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的药物治疗进展，为这一领域的研究和临床实践提供了宝贵的参考。EGFR 靶向药物达可替尼达可替尼在颅内疾病控制方面表现出较高的活性。一项研究显示，达可替尼在伴脑转移的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中，中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）为 96.7%（95% CI 80.9~99.8），其中 19 例患者达到颅内完全缓解（CR），10 例患者达到颅内部分缓解（PR）。达可替尼的 12 个月和 18 个月颅内 PFS 率分别为 78.6%（95% CI 64.8~95.4）和 70.4%（95% CI 54.9~90.1）[2]。阿法替尼尽管阿法替尼的脑脊液渗透率较低，但其在颅内转移灶中仍表现出一定的疗效。一项 meta 分析纳入 448 例伴脑转移的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，分为阿法替尼组和对照组（接受单纯化疗及第一代 EGFR-TKI 治疗），结果显示阿法替尼可有效延长 PFS（HR 0.58，95% CI 0.39~0.85，p 0.05）和 DCR （OR = 2.87，95% CI 0.97~8.48，p ＞ 0.05）无明显获益[3]。奥希替尼FLAURA 研究是一项双盲、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼的标准治疗方案在既往未经治疗，且 EGFR 突变（Ex19del/21L858R）晚期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。该研究主要终点为经研究者评估的 PFS。其中在具有 ≥ 1 个可测量 CNS 病灶的患者，即 CNS 缓解可评估集（cEFR）中（奥希替尼组 n = 22，一代 EGFR-TKI 组 n = 19），奥希替尼组 CNS-ORR 为 91%，而一代 EGFR-TKIs 为 68%（比值比 4.6，95% CI 0.9~34.9，p = 0.066）。奥希替尼组 CNS-PFS 显著长于一代 EGFR-TKI 组（15.2 个月 vs. 9.6 个月，HR 0.47，95% CI 0.30~0.74，p [4]FLAURA2 研究则是一项全球性、多中心、开放标签、Ⅲ 期随机对照试验，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物（联合治疗组）和奥希替尼单药（单药治疗组）一线治疗 EGFR 突变（Ex19del/21L858R）晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性，主要终点是由研究者评估的 PFS。基线时 40% 以上患者存在 CNS 转移，基线 CNS 转移患者亚组分析显示，奥希替尼联合化疗组的中位 PFS 达到 24.9 个月，相比奥希替尼单药（mPFS 13.8 个月）组延长了 11.1 个月（HR = 0.47，95% CI 0.33~0.66）[5]。伏美替尼FURLONG 研究是一项在中国 55 家医院进行的随机、双盲、III 期研究。患者 1:1 随机接受伏美替尼 80 mg Qd 或吉非替尼 250 mg Qd 治疗。在筛选时，所有患者都接受了脑部扫描。基线时无症状稳定 CNS 转移的患者构成了该预先计划的 CNS 亚组分析。结果显示，在有可测量 CNS 病变的患者中，伏美替尼相比一代 EGFR-TKI 吉非替尼可以显著延长 CNS PFS（20.8 vs. 9.8 个月，HR = 0.40，p = 0.0011），此外伏美替尼组 CNS-ORR 为 91%，CNS-DCR 为 100%[6]阿美替尼AENEAS 研究是一项在中国大陆 53 个研究中心进行的多中心、双盲、随机 III 期临床试验，纳入具有 EGFR 敏感突变的未经治疗的转移性或局部晚期 NSCLC 患者，按 1:1 比例随机分配，双盲口服阿美替尼或吉非替尼。根据 EGFR 突变状态和基线 CNS 转移状态进行分层。
结果显示，在 CNS 全分析集中，阿美替尼组的中位 CNS PFS 为 29.0 个月（95% CI 12.3~NA），而吉非替尼组为 8.3 个月（95% CI 6.9~9.7）（HR = 0.31，95% CI 0.17~0.56，p Amivantamab 联合化疗或 LazertinibAmivantamab 是一种靶向 EGFR 和 c-MET 的双特异性抗体。尽管 Amivantamab 是一种大分子药物，不易通过血脑屏障，但其在颅内疾病控制方面显示出优势。MARIPOSA-2 研究显示，在接受奥希替尼治疗进展的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中，Amivantamab + 化疗、Amivantamab + Lazertinib + 化疗组中位颅内 PFS 分别为 12.5 个月和 12.8 个月，而单独化疗组为 8.3 个月（HR 0.55）[8]。MARIPOSA 研究则评估了 Amivantamab + Lazertinib 联合治疗对比奥希替尼或 Lazertinib 单药一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性，其中在基线具有脑转移史的患者中，Amivantamab + Lazertinib 组的中位 PFS 为 18.3 个月，奥希替尼组为 13.0 个月（HR 0.69，95%CI 0.53~0.92，p = 0.010）[9]。
ALK 靶向药物阿来替尼阿来替尼可以穿过血脑屏障，不受 P 糖蛋白（P-gp）的外排转运影响，在脑脊液中的药物浓度较高。ALEX 研究显示结果，阿来替尼在 ALK 阳性的 NSCLC 患者中，颅内疾病进展率在 18 个月时分别为 [10]。针对克唑替尼耐药 ALK 阳性 NSCLC，阿来替尼对 CNS 缓解率达到了 77.8%（7/9），且 CNS 疾病控制率达到了 100%[11]。
布格替尼布格替尼在颅内疾病控制方面表现出显著活性。ALTA-1L 研究显示，布格替尼和克唑替尼在 ALK 阳性的 NSCLC 患者中，布格替尼和克唑替尼颅内 ORR 为 78% 和 26%，颅内疾病进展率在 2 年时分别为 43% 和 10%（HR 0.25，95% CI 0.14~0.46，p [12]。
洛拉替尼洛拉替尼在颅内疾病控制方面表现出显著活性。CROWN 研究 5 年随访数据显示，在意向治疗人群中，洛拉替尼组患者的 5 年颅内无进展率达到了 92%，从第 3 年起无颅内进展事件发生，对比克唑替尼更是降低了 94% 的颅内进展风险[13]。
塞瑞替尼ASCEND-4 研究显示，塞瑞替尼和化疗在 ALK 阳性的 NSCLC 患者中，颅内 ORR 为 72.7 和 27.3%，颅内病灶的患者中颅内 CR 率为 61% 和 15%。脑转移患者中位 PFS 分别为 10.7 和 6.7 个月（HR 0.70，95% CI 0.44~1.12）[14]。ROS-1 靶向药物克唑替尼OO12-01 研究结果显示，克唑替尼治疗基线合并脑转移 23 例患者的中位 PFS 为 10.2 个月（95% CI 5.6~13.1 个月）[15]。克唑替尼治疗患者的颅内进展和转移比化疗患者更常见，这可能是由于克唑替尼耐药或克唑替尼难以转入脑脊液中所致[16]。部分报道支持全脑放疗预处理或 1000 mg/d 的较高剂量克唑替尼可有效治疗转移性脑肿瘤[17]。
恩曲替尼恩曲替尼在 ROS1 融合突变阳性 NSCLC 的 I 期和 II 期试验（ALKA-372-001 、 STARTRK-1 和 STARTRK-2）综合分析结果显示，基线 24 例 CNS 转移患者颅内有效率为 79.2%（19/24 例，95% CI 57.9~92.9），颅内 PFS 为 12.0 个月（95% CI 6.2~19.3）[18]。
瑞普替尼TRIDENT-1 研究的 ROS1 阳性 NSCLC 亚组分析中，包括 7 例基线时可测量 CNS 的患者。瑞普替尼在 3 例未接受过 TKI 治疗的患者颅内 ORR 为 100%，4 例 TKI 经治患者的颅内 ORR 为 50%。两组的 mDoR 均为 5.5 个月[19]。目前较少有研究描述达拉非尼/曲美替尼对 BRAF V600E 突变阳性伴脑转移 NSCLC 的影响，其用于脑转移患者的疗效仍有待进一步探索[1]ADC 类药物德曲妥珠单抗德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是新型 HER-2 ADC 药物。DESTINY-Lung02 研究是一项全球多中心、随机双盲非对照临床研究，研究纳入 HER2 突变不可切除和/或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者在接受至少一种治疗方案（必须包含铂类化疗）期间或之后发生疾病复发或进展，接受德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 治疗，研究主要终点是经盲法独立中心审查（BICR）确认的 ORR。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布的最终分析结果显示，5.4 mg/kg 德曲妥珠单抗用于基线有 CNS 转移和无 CNS 转移的 HER2 激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的 ORR 分别为 60% 和 44.8%[20]。
Patritumumab deruxtecan 是一种 HER3 ADC。HERTHENA-Lung01 研究入组了 225 例 EGFR-TKI 及含铂化疗进展的 EGFR 阳性转移性 NSCLC 患者，其中 30 例既往未接受过基线放疗的脑转移患者的分析中，Patritumumab deruxtecan 的 CNS ORR 为 33.3%（95% CI 17.3~52.8），颅内缓解的中位缓解持续时间为 8.4 个月[21]。PD-1 和 PD-L1 抑制剂等免疫疗法对于肺癌脑转移有一定治疗效果。一项针对前瞻性研究的网络荟萃分析，比较了不同 ICI 疗法对 NSCLC 和脑转移患者的疗效。结果显示，与未接受免疫治疗的患者相比，接受免疫治疗的患者 PFS（HR 0.48，95% CI 0.41~0.56）和 OS（HR 0.64，95% CI 0.60~0.69）均更长，但三种不同类型的 ICI（PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂）之间的 PFS 和 OS 无明显差异。此外，在不同的治疗方案中（单纯免疫治疗、化疗或放疗，免疫治疗联合化疗或放疗），双免疫疗法 + 化疗和免疫 + 化疗似乎是最佳选择，在延长 OS 和 PFS 的效果均更优，因此建议驱动基因突变阴性患者应考虑这些方案。尽管 ICI 对部分肺癌患者有显著且持久的疗效，但许多患者对治疗反应不佳。已经有研究者探索了将 ICI 与其他疗法相结合的策略以提高 ICI 的反应率，其中与放射治疗相结合已被证明可以在临床实践中提高患者治疗疗效以往，全身药物治疗在脑转移瘤的治疗中并不占据显著地位，这主要归咎于两大因素：一是众多脑转移瘤对抗癌药物缺乏敏感性，且容易迅速产生耐药性；二是大量抗肿瘤药物难以穿透血脑屏障，从而无法达到有效的治疗浓度。然而，近年来随着众多新型抗肿瘤药物的上市及其临床研究的深入，全身药物治疗在脑转移瘤的治疗中已经起到了举足轻重的作用。近年来国际主流指南包括 NCCN 指南、ASCO-SNO-ASTRO 指南以及 EANO-ESMO 指南对手术与放疗的推荐度有所下降，手术地位主要用于获取诊断所需组织、减轻占位效应及水肿，放疗更加推荐的是立体定向放射疗法（SRS）作为一种微创消融治疗手段。在本次综述中，针对 EGFR 靶点的靶向药物，已有较为确凿的证据表明奥希替尼和达可替尼等 EGFR-TKI 在携带 EGFR 敏感突变的 NSCLC 脑转移患者中表现出显著疗效。此外，针对其他靶点如 ALK、ROS-1 等的靶向药物，在临床研究中亦展现出对脑转移瘤的良好疗效。尽管 ADC 和 ICIs 属于大分子单克隆抗体，针对上述药物临床研究中脑转移瘤亚组的分析结果显示，它们在脑转移患者中也展现出了出色的治疗效果。未来，探索这些药物的联合治疗方案将是一个值得深入研究的方向。
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来源：临床用药
