2024 ASH“非”凡之声｜傅琤琤教授：卡非佐米+CD38单抗三联方案治疗RRMM的ORR在临床试验和真实世界中达90%左右

摘要：1。卡非佐米作为新一代PI，已获批用于复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗，且含卡非佐米方案亦被权威指南推荐用于经治MM患者的治疗。此外，研究显示，在PIs/IMiDs联合地塞米松的基础上，添加CD38单抗的三联方案可使RRMM患者的临床结局得到进一步改善

导读

1。卡非佐米作为新一代PI，已获批用于复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗，且含卡非佐米方案亦被权威指南推荐用于经治MM患者的治疗。此外，研究显示，在PIs/IMiDs联合地塞米松的基础上，添加CD38单抗的三联方案可使RRMM患者的临床结局得到进一步改善2，是一个具有前景的联合方案。

第66届美国血液学会（ASH）年会正在美国圣迭戈如火如荼地进行中，会议上公布了数项卡非佐米联合CD38单抗的三联方案治疗MM的相关研究。在此，医脉通从中精选了两篇研究，并邀请

苏州大学附属第一医院傅琤琤教授进行解读和点评，以飨读者。

悟真践行：DKd方案在真实世界RRMM患者中显示出高ORR和CR率

【6992】达雷妥尤单抗、卡非佐米和地塞米松（DKd）治疗RRMM患者的疗效、预后及安全性的真实世界分析

Real World Analysis of the efficacy, prognosis, and safety of daratumumab, carfilzomib, and dexamethasone (DKd) in relapsed or refractory multiple myeloma patients

研究背景：

目前在中国，对于RRMM患者尚无统一的治疗方案。研究显示，DKd方案是RRMM患者的一种重要的治疗选择，具有更优的疗效和无进展生存期（PFS）数据，并且被国内外指南优先推荐。然而，目前该方案在中国的实际使用数据较少，有必要探索在中国患者中的疗效和安全性数据。

研究方法：

本研究3回顾性报道了2022年1月至2024年5月苏州地区7个中心收治的45例RRMM患者的临床数据。旨在研究DKd方案对RRMM患者的疗效和安全性。主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括PFS、总生存期（OS）、不同治疗线数亚组的疗效、微小残留病（MRD）阴性率（10⁻⁵）、接受不同剂量卡非佐米治疗的患者的分布情况及比例以及不良事件（AEs）。

研究结果：

研究纳入45例患者，平均年龄为60.3岁。17.8%的患者东部肿瘤协作组（ECOG）评分为2-3分，髓外疾病占17.8%，国际分期系统（ISS）III期占53.3%，81.4%的患者具有高危细胞遗传学特征，其中双打击占30.2%。部分患者在治疗前出现脑钠肽（BNP）水平升高（19.1%）、心脏收缩功能下降（18.9%）和高血压（28.9%）。51%的患者接受过自体造血干细胞移植（ASCT）。30例患者为首次复发，15例患者接受过≥2线治疗。所有患者曾使用过硼替佐米，95.5%的患者曾使用过来那度胺，其中35例耐药（81.4%），双重耐药占64.4%。

DKd治疗的中位持续时间为6个月，ORR为88.3%，完全缓解（CR）率为46.5%，MRD阴性率为31.1%。其中，首次复发患者的ORR为90%，CR率为46.6%。多线复发患者的ORR为84.6%，CR率为46.1%。中位随访时间为9个月，预计中位PFS为15个月，中位OS未达到。首次复发亚组12个月累积PFS率为71.6%，多次复发亚组为76.0%，两组间无显著差异。髓外疾病患者的预后显著更差，中位PFS仅为8个月（P=0.0173）。标准风险、高危（单打击）和高危（双打击）患者12个月累积PFS率分别为100%、80.4%和50.4%（P=0.0735）。

40%的患者接受了足量（56mg/m22每周1次）卡非佐米治疗，减量的主要原因是治疗期间的AEs，尤其是血液学毒性（31/45，68.9%），血小板减少最为常见（20/45，44.4%），且大多数为III-IV级反应（33.3%，15/45）。在非血液学AEs（17/45，37.8%）中，呼吸道感染占22.2%，主要为I-II级（80%，8/10），有4例高血压事件，经降压治疗后血压得到控制。

研究结论：

在这项RRMM患者的多中心真实世界研究中，DKd显示出高ORR和高CR率，但具有双打击和髓外疾病的患者预后欠佳。血液学不良事件更易发生，需要调整药物剂量。

振奋人心：Isa-Kd方案治疗早线复发RRMM患者的ORR达90%

【1982】Isatuximab联合每周一次卡非佐米+地塞米松治疗RRMM的Ⅱ期研究

Phase Ⅱ Study of Isatuximab, and Weekly Carfilzomib + Dexamethasone in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

研究背景及目的：

Isatuximab（Isa）是一种人源化CD38单抗，在美国已获批与每周两次卡非佐米（K）及地塞米松（IKEMA方案）联合作为RRMM患者的挽救治疗方案。在IKEMA研究中，早线复发MM（既往接受过1-3线治疗）患者的PFS为35.7个月。多项三联方案相关研究已经证实了每周一次、高剂量（70mg/m²，第1、8、15天）卡非佐米的安全性和有效性。本研究4旨在评估标准剂量Isatuximab以及高剂量卡非佐米+地塞米松（d）的Isa-Kd方案在早线复发MM患者中的安全性和有效性。

研究方法：

研究纳入既往接受1-3线治疗后出现疾病进展、ECOG体能状态评分＜3、既往未接受过CD38单抗治疗且器官功能良好的患者。治疗方案包括每周一次静脉输注Isatuximab，共4次，之后每两周一次，同时联合卡非佐米（第1天20mg/m²，之后≥70mg/m²：第8、15天，每28天为一个周期，后续所有卡非佐米剂量均按此方案）和地塞米松（40mg，口服，每周一次）。患者持续接受治疗直至疾病进展、出现无法耐受的毒性反应或由医生/患者决定停止治疗。

研究结果：

截至2024年7月14日，已有50例患者入组，且可进行安全性和疗效评估。患者的ECOG评分＜2，中位年龄为64岁，既往中位治疗线数为1，且90%的患者既往接受过ASCT。所有患者均曾暴露于IMiD和PI，50%的患者对来那度胺耐药，22%的患者接受过卡非佐米治疗。中位随访时间为14个月，Isa-Kd方案的中位治疗周期数为16。ORR为90%（45/50），其中严格意义的完全缓解（sCR）/CR为8例，非常好的部分缓解（VGPR）为21例，缓解出现迅速（中位1个周期）且随时间推移缓解程度逐渐加深。中位PFS和OS尚未达到。

最常见的治疗相关AEs（所有级别发生率≥20%）包括：输液相关反应（IRR，58%）、高血压（52%）、恶心（50%）等。3例患者（60%）经历上呼吸道感染。所有IRR归因于Isatuximab，均为1-2级，且仅有2例患者出现后续或第二次IRR。

研究结论：

含高剂量卡非佐米的Isa-Kd三联方案似乎是安全的，未出现预期外毒性反应，AEs与各单药的毒性特征相符。Isa-Kd三联方案在早线复发MM患者中展现出令人鼓舞的抗MM活性，ORR达90%，且中位PFS和OS尚未达到。

傅琤琤教授点评

在过去的二十年中，随着PIs、IMiDs和CD38单抗等新型药物的出现，MM患者的生存结局有了显著改善。然而，几乎所有MM患者最终都会复发或对治疗产生耐药，并经历与疾病相关的并发症5。目前。来那度胺越来越多地作为初始诱导、移植后巩固和/或维持治疗方案用于一线治疗。通常情况下，来那度胺治疗将一直持续到疾病进展或患者对治疗不耐受，因此大部分患者在一线治疗后将对来那度胺产生耐药，这些患者将不宜使用含来那度胺的三联方案作为二线治疗方案。未来，对来那度胺耐药的患者比例可能会进一步增加，因此，对于RRMM患者，需要高效的、不含来那度胺的治疗方案卡非佐米是新一代PI，可通过不可逆地抑制蛋白酶体，为MM患者带来持续缓解5。多项研究表明，卡非佐米联合CD38单抗的三联方案治疗RRMM患者可获得良好的疗效和安全性。以上在ASH上公布的两项研究3-4再次证实了卡非佐米联合CD38单抗的三联方案的突出疗效和安全性，ORR约90%，且在真实世界研究中，无论首次复发或多线复发，CR率均超46%。安全性方面，未出现意外毒性反应，不良事件与各单药的毒性特征相符，血液学AEs更可通过调整药物剂量得到有效控制。此外，一项关于Isatuximab联合方案在RRMM患者中真实世界应用经验的多国、非干预性、观察性研究（IONA-MM，n=408）5显示，Isa-Pd组的ORR为64.5%，其中≥VGPR率为39.0%，≥CR率为15.1%，中位持续缓解时间（DOR）和PFS分别为30.8和20.4个月。而Isa-Kd组ORR为75.7%（≥VGPR率为47.7%，≥CR率为18.9%），中位DOR和PFS未达到。在来那度胺难治患者中，Isa-Pd组的ORR为61.7%，其中≥VGPR率和≥CR率分别为34.6%和14.0%，而Isa-Kd组的ORR为72.1%，其中≥VGPR率和≥CR率分别为49.2%和23.0%。在第30个月时，Isa-Pd组和Isa-Kd组分别有45.8%和57.8%的患者仍无疾病进展。该真实世界研究证实Isa–Kd治疗包括来那度胺难治在内的RRMM患者可获得深度缓解，CR率近50%，中位PFS未达到，为患者的长期疾病控制奠定了坚实的基础

综上所述，卡非佐米联合CD38单抗的三联方案的良好疗效和安全性在真实世界研究和临床试验中得到了双重验证。该方案为RRMM患者提供了一种高效、不含来那度胺的治疗选择。随着对来那度胺耐药和/或先前接触过来那度胺的患者数量不断增加，该方案有望为RRMM患者带来新的治疗选择和长期生存希望。

傅琤琤教授

苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师

副教授，博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

女医师协会靶向治疗专委会委员

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员

亚太骨髓瘤网成员