摘要：美国是全球最大的药品市场，其中生物药占全球市场的46%，整个市场以创新药为核心驱动力。不过，在生物类似药相关法规及技术指南的构建方面，美国起步相对较晚。
转自：中国医药报
美国是全球最大的药品市场，其中生物药占全球市场的46%，整个市场以创新药为核心驱动力。不过，在生物类似药相关法规及技术指南的构建方面，美国起步相对较晚。
美国生物制品监管体系的奠基法案是1944年颁布的《公共健康服务法案》（PHSA）。2010年3月，《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）正式实施。为有效控制持续攀升的医疗费用支出，2010年3月23日通过的《患者保护和平价医疗法案》（ACA）对PHSA进行了修订。该法案新增了关于生物类似药审批的章节351（k），从法律层面为生物类似药的发展奠定了基础。
自BPCIA实施以来，美国食品药品管理局（FDA）陆续出台多项法规与指南，指导行业开展生物类似药的研发工作，并持续完善相关法规及技术指南体系。2014年9月，FDA发布紫皮书（Purple Book），收录了所有已获许可生物制品的信息，既包括BPCIA出台后依据PHSA 351（a）条款获批的新生物制品，也涵盖依据PHSA 351（k）条款批准的生物类似药。
2015年3月，美国FDA批准了山德士公司研发的首个生物类似药——非格司亭（生长激素）。为进一步鼓励生物类似药的研发和上市，2018年7月FDA发布“生物类似药行动计划”，明确提出将通过一系列举措，平衡生物制品创新与生物类似药领域的竞争发展。具体包括：提高生物类似药和可互换生物类似药的产品开发效率，缩短审批流程；最大限度地提高生物类似药产品开发领域内的科学和法规透明度；通过有效沟通，提高患者、临床医生和医保付费方对生物类似药的认识；减少因FDA相关要求引发的争议，遏制其他阻碍公平竞争的不当行为，以支持市场良性竞争等。2019年5月，FDA发布相关文件，指导企业如何证明生物类似药与其参照许可产品的可互换性。
美国生物制品的监管工作主要由FDA下属药物评价和研究中心（CDER）及生物制品评价与研究中心（CBER）负责。其中，CDER主要负责监管治疗用蛋白制剂等生物制品；CBER监管范围则涵盖细胞及基因治疗产品、血液制品、疫苗等。
申报程序
注册分类
美国FDA将生物制品的注册分为两类：包含完整研发资料的生物制品上市申请；简略研发资料的生物制品上市申请，即生物类似药申请。
注册程序
生物类似药注册程序包括临床试验申请和上市申请。
在美国，生物类似药的临床试验申请与创新生物制品的申报流程相同，同样遵循新药临床试验申请（IND）的流程。
上市申请的主要流程如下。
①申请前会议：FDA强烈建议申请人在BPD-351（k）BLA会议（生物制品开发会议的一种）上，就拟申请的内容与对应的审评部门展开讨论。
②初次申请提交：FDA希望申请人依据在BPD-351（k）BLA会议上达成的共识内容，提交初次申请。
③发出第74天信函：FDA将遵循“第74天信函”中规定的程序，即针对初次申请审查过程中发现的实质性审查问题，向申请人进行确认和沟通。若在申请审查期间未发现实质性审查问题，FDA也将就此通知申请人。
④审评时限：FDA的目标是对90%的申请在受理后的10个月内完成审评。
⑤中期沟通：在审评过程中根据讨论问题的不同，申请人可向FDA提出会议沟通申请。
⑥晚期会议和咨询委员会会议：FDA通常会在目标批准日期前两个月内召开咨询委员会会议；晚期会议是在咨询委员会会议之前不少于12个日历日开展。
⑦检查：递交申请10个月之内完成药物临床试验质量管理规范（GCP）、良好实验室操作规范（GLP）及药品生产质量管理规范（GMP）检查。
另外，按照BsUFA Ⅱ的要求，还会由独立的第三方对生物类似药审评过程中的效率进行评估，主要目标是审查351（k）申请的审评效率和效果，缩短审评周期。
技术要求
美国FDA在关于确定生物相似性的方法的指南中描述了重要的科学考虑因素，包括拟申请产品和参照药在结构、功能、动物毒性、人体药动学（PK）和药效学（PD）、临床免疫原性，以及临床安全性和有效性方面的比较研究。此外，FDA采用证据完整性方法来审评生物类似药申请。
药学可比性研究
首先，申请人需要通过最先进的技术对拟申请的产品和参照药进行广泛的表征，这是证明生物相似性的基础。预期拟申请产品的表达构建体与参照药具有相同的一级结构，即氨基酸序列相同。对于预期不太可能会改变产品性能的N型或C端截断等小修饰，需要由申请人加以论证或解释。此外，申请人应考虑蛋白质产品的所有相关特征如一级、二级、三级和四级结构；翻译后修饰和生物活性，以证明拟申请产品与参照药两者高度相似。结构和功能表征的比较研究越全面和越稳健，则选择用于动物和（或）临床试验的针对性方法从科学角度而言也会越合理。申请人应使用适当的具有足够灵敏度和特异性的分析方法对蛋白质的结构进行表征。
来源：新浪财经
