摘要：近日，新加坡科技研究局分子与细胞生物学研究所（A*STAR IMCB）与本地生物技术公司Intra-ImmuSG联合宣布，其新型癌症免疫疗法PRL3-zumab的II期临床试验取得突破性成果。在美国的临床试验表明PRL3-zumab可安全减缓晚期实体瘤患者的疾

近日，新加坡科技研究局分子与细胞生物学研究所（A*STAR IMCB）与本地生物技术公司Intra-ImmuSG联合宣布，其新型癌症免疫疗法PRL3-zumab的II期临床试验取得突破性成果。在美国的临床试验表明PRL3-zumab可安全减缓晚期实体瘤患者的疾病进展，这些患者此前对现有治疗方案均无响应。

而在马来西亚和中国的其他临床研究则已经观察到肿瘤缩小的积极迹象，预计明年可公布更多数据。

相关成果发表于Cell子刊Cell Reports Medicine。

本文将简单介绍PRL3从靶点发现到成药的简要经历。

靶点的发现

PRL3靶点最初是由曾琦教授团队于1998年鉴定的双特异性蛋白酪氨酸磷酸酶PRL家族的成员，2004年发现PRL3和胃癌直接关联，较高的PRL-3水平与胃癌侵袭和转移的增加相关。RL-3在高达70%的原发性胃癌中过度表达，在胃癌患者的所有肿瘤阶段，PRL-3表达较高与术后生存期较短相关。

然而，成药仍旧是难事，PRL-3通过其异戊二烯化的C末端定位在细胞膜和内体的细胞质面，是属于胞内蛋白。

虽然细胞内蛋白占人类基因组编码蛋白的90%以上，远超细胞表面蛋白（仅约5%）然而，人们普遍认为只有细胞外抗原能够被抗体疗法靶向，毕竟理论上抗体这类大分子很难穿透细胞膜。

因此，像是PRL-3这种被视为“不可成药”抗体靶点的细胞内抗原，传统上只能通过小分子药物进行抑制。然而，小分子药物存在靶点选择性较差的问题，常常会导致脱靶副作用，临床开发风险太大了。

如何开发一款靶向细胞内靶点的抗体？

虽然PRL-3作为胞内靶点看起来似乎无法被靶向，然而2006年，曾琦教授团队却发现，采用针对PRL-3的抗体竟然真的能抑制小鼠体内的肿瘤。

在这一发现的基础上，研究团队提出了一种在细胞内“不可成药”靶点中筛选适合抗体疗法的非常规方法。

随后发表于2011年的研究证明，在野生型C57BL/6小鼠和转基因自发性乳腺肿瘤MMTV-PyMT小鼠中，利用抗体疗法和疫苗接种，针对其他内源性和外源性细胞内“肿瘤特异性抗原”（例如荧光报告蛋白EGFP，腺病毒T蛋白），这验证了这一概念的可行性和疗效。

后来发现，之所以PRL-3靶点能成功，是在于利用了抗原外化现象，即细胞内蛋白在癌细胞中可短暂出现在细胞表面。由于肿瘤细胞处在缺氧及坏死的状态中，细胞内的 PRL3 抗原能外翻到细胞膜外，而这就会为抗体结合提供“时间窗口”。

这一发现使得抗体无需进入细胞，仅需结合细胞表面外化的抗原，即可通过免疫系统清除癌细胞。

PRL3-zumab在这一背景下应运而生，PRL3-zumab通过人源化改造，降低免疫原性，同时保持对PRL3的高亲和力。结合PRL3后，抗体通过Fc段招募免疫细胞（如NK细胞、巨噬细胞）。通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和吞噬作用（ADCP），直接杀伤癌细胞。另外还可能通过空间位阻抑制PRL3的磷酸酶活性，干扰其促癌信号通路。

总结

总的来说，PRL3-zumab是曾琦教授团队20多年来一步步理论验证，到临床转化的成果，期待未来的临床数据能造福更多患者。

参考来源：

来源：新康界