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摘要：在有机合成化学中，自由基反应以其高反应活性和独特转化方式而备受关注，但“如何精准控制自由基反应的化学选择性、区域选择性与对映选择性”始终是学界难题。特别是在电子离域的自由基体系中，反应位点众多，竞争路径复杂，极易发生副反应和随机取代。过去研究多集中在烯丙自由基

让自由基反应“听话”的钴催化策略

在有机合成化学中，自由基反应以其高反应活性和独特转化方式而备受关注，但“如何精准控制自由基反应的化学选择性、区域选择性与对映选择性”始终是学界难题。特别是在电子离域的自由基体系中，反应位点众多，竞争路径复杂，极易发生副反应和随机取代。过去研究多集中在烯丙自由基，而更大范围离域体系（如苯氧自由基）几乎无法精确操控。如何在此类体系中实现立体可控的C–N键构筑，成为困扰化学家的“禁区”。

今日，美国波士顿学院X. Peter Zhang（张小祥）教授和东南大学胥攀教授共同展示了基于钴(II)金属自由基催化（metalloradical catalysis, MRC）策略，首次实现了对映选择性“1,7-共轭胺化–脱芳构”反应。该体系可将4-乙烯基苯酚与芳基叠氮化物偶联，生成高对映纯度的α-叔胺酸衍生物。这项新反应不仅克服了自由基体系中区域与立体双重选择性难题，还展示了从O–H键出发的非常规氢抽取途径，为构建复杂手性分子开辟了全新思路。相关成果以“Enantioselective radical dearomative conjugate amination enabled by Co(II)-based metalloradical catalysis”为题发表在《Nature Catalysis》上，第一作者为胥攀教授。

X. Peter Zhang教授和胥攀教授

从挑战出发：让自由基听话

过去课题组已通过钴(II)-MRC成功实现了烯丙C–H胺化（图1a）与1,3-共轭胺化（图1b）反应，但面对离域更广的4-乙烯基苯酚体系，难题陡增：苯氧自由基容易发生自聚或二聚，极难控制反应位点。作者提出假设：若α-Co(III)-胺自由基能从苯酚的O–H键进行氢原子转移（HAA），即可生成一个大范围离域的p-乙烯基苯氧自由基中间体，并有望通过定向的自由基取代实现远程C–N键形成（图1c）。这意味着反应将在“离起点七个原子远”的C7位上进行——一种前所未见的1,7-共轭胺化形式。

图1：传统与本研究自由基胺化反应的区域选择性对比

催化剂优化：从配体工程到极致选择性

研究首先选用苯酚2a与芳基叠氮化物1a进行模型反应（图2a），并测试了多种钴(II)-卟啉配合物。结果显示，普通四苯基卟啉[Co(P1)]活性有限，仅得47%产率；而第一代手性催化剂[Co(P2)]显著提升反应效率与对映选择性。进一步在配体上引入叔丁基取代的[Co(P3)]（3,5-di-tBu-ChenPhyrin）后，产率高达97%，对映选择性达92% e.e.，成为最优体系。值得注意的是，微小结构改动即可导致性能骤降——例如[Co(P4)]仅得20%产率。研究表明，配体空间构型与非共价作用力在调控反应选择性中起决定作用（图2b）。最终团队确定了[Co(P3)]为理想催化剂，实现室温、1 mol%催化剂即可高效反应。

图2：不同钴卟啉催化剂对反应产率和对映选择性的影响

广泛适用：底物范围全面拓展

在优化体系下，研究系统考察了不同芳基叠氮化物与乙烯基苯酚的适用性（图3）。无论是带有–CF₃、–CN、–NO₂、–SO₃Ph等吸电子基团的叠氮化物，还是–F、–Br、–OMe等供电子基团，均能顺利反应，生成一系列对映纯度高的α-叔胺酸酯产物。即便放大至2.5 mmol规模、催化剂仅0.5 mol%，仍能保持>90%产率与e.e.。另一方面，乙烯基苯酚底物也表现出惊人的兼容性——从酯、腈到环酮结构，乃至源自天然产物（薄荷醇、胆固醇）的衍生物，均可实现高收率、高选择性的脱芳构胺化。这表明钴催化体系不仅能精准识别O–H键，还能在复杂分子环境中保持化学与立体选择性，真正做到了“只在想要的地方反应”。

图3：芳基叠氮化物与乙烯基苯酚底物的广泛反应范围及代表性产物

揭示机理：自由基的“定向航行”

为解析反应机理，团队结合DFT计算与EPR谱证实了三步自由基过程（图4）：(1) 金属自由基活化：叠氮化物与[Co(P3)]结合后生成α-Co(III)-胺自由基，中间体B；(2) O–H键氢抽取（HAA）：自由基B从苯酚O–H键夺取氢原子，生成苯氧自由基中间体D；(3) 自由基取代（SH₂过程）：在多点氢键引导下，苯氧自由基C7位精准与钴胺结合形成C–N键。其中，过渡态1,7TS3Re几乎无能垒，且因三点氢键与疏水腔体作用显著降低其他路径能量差，从而实现“只在C7位”取代。计算结果与实验高度吻合。

图4：DFT计算揭示催化机理及关键过渡态的非共价作用

EPR实验（图5a）则直接观测到α-Co(III)-胺自由基和苯氧自由基的信号（g=2.05687与2.00271），首次实证了MRC体系中此类“离域自由基双体”共存的情形。进一步，通过特殊双酚底物与不同叠氮化物反应，团队捕获到多种中间体（图5b–c），并通过X射线单晶结构确认其自由基重组产物，为机制模型提供了有力支撑。

图5：EPR谱与中间体结构实验证据，揭示α-Co(III)-胺自由基与苯氧自由基共存及重组过程

拓展应用：从反应到构筑多手性分子

生成的α-叔胺酸酯含有活泼的p-醌甲基（p-QM）结构，可进一步作为Michael受体发生1,6-加成反应（图6a）。研究者利用该特性，实现了与吲哚、烯烃、叠氮物、醇、硫醇、硼烷等多种亲核试剂的加成，构筑出新型β-取代α-叔胺酸酯，部分反应还能同时生成两个相邻手性中心。此外，团队展示了α-甲基酪氨酸衍生物与去芳基保护的α-叔胺酸的合成（图6b-c），展现出在药物合成中的应用潜力。由此，这一策略从单步胺化扩展到多步立体可控构筑，体现出MRC体系的可塑性与普适性。

图6：产物在1,6-加成、去保护及药物分子构筑中的后续转化应用。

总结与展望

这项研究首次展示了通过钴(II)-金属自由基催化实现对映选择性脱芳构1,7-共轭胺化，在一个反应中同时控制化学、区域与立体三重选择性。反应温和、绿色、无需外加氧化剂，唯一副产物为氮气，具有优异的环境友好性。更重要的是，研究揭示了非共价弱相互作用网络在自由基反应选择性控制中的核心作用。未来，这一理念或将推广到更复杂的离域自由基体系，为自由基化学的精准操控与立体构筑开辟新方向。