ERS·观潮 | 刘杰教授：聚焦呼吸罕见病，解读2025 ERS大会前沿突破

摘要：2025年欧洲呼吸学会（ERS）年会于9月27日-10月1日在荷兰阿姆斯特丹盛大召开，作为全球呼吸领域的顶尖学术盛会，本届大会汇聚了各国专家学者在呼吸疾病领域的最新研究成果。其中，呼吸罕见病领域的探索突破备受关注，为临床诊断、治疗及预后评估提供了新方向。

“观潮起潮落，探前沿真义”

2025年欧洲呼吸学会（ERS）年会于9月27日-10月1日在荷兰阿姆斯特丹盛大召开，作为全球呼吸领域的顶尖学术盛会，本届大会汇聚了各国专家学者在呼吸疾病领域的最新研究成果。其中，呼吸罕见病领域的探索突破备受关注，为临床诊断、治疗及预后评估提供了新方向。

本文将围绕原发性纤毛运动障碍（PCD）、肺泡蛋白沉积症（PAP）、ANCA相关性纤维化性间质性肺病（ANCA-fILD）、弥漫性囊状肺疾病（DCLD）、淋巴管肌瘤病（LAM）等呼吸罕见病，梳理本次ERS大会披露的研究，并邀请国家呼吸医学中心、广州医科大学附属第一医院刘杰教授进行专业点评，为临床实践提供参考。

授

PART.01

原发性纤毛运动障碍（PCD）：诊断与管理双轨突破

PCD是一种多系统遗传性疾病，因纤毛运动功能异常导致黏液清除障碍，临床表型差异显著，严重影响患者预后。本次ERS大会在PCD的病情分层诊断标志物及标准化管理指南方面均有重要进展。

（一）呼出VOCs：区分PCD严重基因突变的潜在“呼吸标志物”

研究背景

原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种影响纤毛运动的罕见遗传性疾病，其特征之一是黏液纤毛清除功能受损，进而引发慢性呼吸道疾病。目前已发现50多种不同的基因突变与PCD相关，其中部分突变（如CCDC39、CCDC40、CCNO、MCIDAS）与更严重的临床结局密切关联。

PCD的临床表现存在相当大的差异，部分可与不同的遗传病因相关联。为指导临床决策，识别具有更严重临床结局的患者至关重要。呼出气中的挥发性有机化合物（VOCs）是无创生物标志物，可支持肺部疾病的识别，且可能是通过区分严重与较轻PCD突变来进行表型分析的有前景的方法。

研究方法

①纳入阿姆斯特丹UMC所有经基因分型的PCD患者；②在常规就诊期间收集数据和呼出气；③通过热脱附-气相色谱-质谱（TD-GC-MS）分析呼出气；④采用稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA）和逻辑回归，鉴定与严重基因型相关的最相关VOCs。

研究结果

共纳入78例PCD患者，其中11例为病情严重的突变基因型（以下简称严重突变），67例为其他基因型。两组在年龄（中位值15.0岁vs 20.0岁）、女性占比（27.3% vs 53.7%）、BMI（中位值22.5 vs 21.9）、ppFEV₁（中位值88.0% vs 88.0%）、阿奇霉素使用情况（27.3% vs 22.4%）、铜绿假单胞菌感染/定植（18.2% vs 6.0%；18.2% vs 9.0%）等方面无显著差异。

通过应用sPLS-DA，有7种化合物最有希望区分严重与其他突变。

单变量分析显示其中4种存在显著差异。在综合模型中，曲线下面积（AUC）为0.78，识别严重突变的阳性预测值为67%，阴性预测值为88%。

图综合ROC曲线

研究结论

本研究支持PCD患者呼出气中VOC谱有助于区分严重与其他突变的假设。4种化合物的组合似乎最有前景，其潜在的病理生理机制仍不清楚，因此下一步是鉴定最有前景的VOCs，并在更大的队列中重复本研究。

（二）BEAT-PCD共识：更新PCD国际管理指南

研究背景

原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种罕见的多系统遗传性疾病，会导致黏液纤毛清除异常。目前针对PCD患者护理的证据有限且间接，其护理常基于囊性纤维化和支气管扩张的管理指南。2009年欧洲关于PCD管理的指南现已过时。BEAT-PCD是ERS临床研究合作组织，致力于提高欧洲PCD临床实践的护理质量及统一性。尽管临床试验较少，但近期仍有进展，如阿奇霉素治疗、高渗盐水使用、新的抗感染策略等。因此，旨在基于当前证据和专家意见更新PCD临床管理的共识声明。

研究结果

经三轮德尔菲投票验证，最终有63项声明得到验证。达成共识的主题包括：

➤在专业中心（可开展多学科协作及微生物学分析的中心）进行诊断和早期管理；

➤应鼓励和开具气道廓清治疗，优先选择主动技术和物理运动，且应根据临床情况调整，并由专业物理治疗师评估（频率、依从性、技术等）；高渗盐水是安全的，其他黏液活性治疗不建议常规使用；

➤呼吸感染管理方面，病情加重时进行呼吸培养，阿莫西林-克拉维酸作为一线治疗，根据培养结果调整，若发现铜绿假单胞菌则采用根除策略，若频繁出现呼吸加重则采用阿奇霉素维持治疗；

➤吸入治疗不建议常规使用；

➤耳鼻喉（ENT）治疗方面，患者应在诊断后尽快转诊进行ENT评估，肺科医生应留意识别ENT问题；

➤其他器官系统方面，建议系统检查额外的呼吸相关受累（内脏反位、心脏和腹部畸形）；

➤随访方面，每次常规检查（1-4次/年）应进行呼吸培养和肺功能测试；尽可能降低辐射暴露；患者应受益于治疗教育项目。

➤未达成共识的主题有：呼吸加重无定义；铜绿假单胞菌定植无标准化管理；无加重时单一微生物定植无标准化管理；放射学随访或运动测试无精确时间。

PART.02

肺泡蛋白沉积症（PAP）：诊断技术革新与预后因素探索

PAP以肺泡内表面活性物质蓄积为核心特征，临床分为自身免疫性（aPAP）、继发性及遗传性三类，本次大会在aPAP诊断方法优化及纤维化相关预后评估方面取得重要进展。

（一）干血清检测：aPAP诊断的“便捷新选择”

研究背景

自身免疫性肺泡蛋白沉积症（自身免疫性PAP）是一种罕见的肺部疾病，其特征是肺泡内表面活性物质异常积聚。这种积聚会损害正常的肺泡功能，导致进行性呼吸困难、疲劳和肺部感染易感性增加，所有这些都会严重影响PAP患者的生活质量。自身免疫性PAP是由针对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的自身抗体引起的，GM-CSF是肺泡巨噬细胞分化和功能所必需的细胞因子，肺泡巨噬细胞可清除肺部的表面活性物质。这些自身抗体阻断正常的GM-CSF信号传导，导致巨噬细胞功能异常、表面活性物质异常积聚以及肺与血液之间的气体交换减少。

及时、准确地检测GM-CSF自身抗体对自身免疫性PAP的诊断至关重要。传统检测需要通过静脉穿刺采集血清，可能不太方便，并限制了某些临床环境下的检测可及性。

研究方法

➤检测方法开发：开发了一种基于颗粒的流式细胞免疫分析法，用于检测GM-CSF自身抗体，使用涂有重组GM-CSF的微球。自身免疫性PAP患者的血清通过ADX100血清分离卡从全血中洗脱。洗脱的血清与包被颗粒孵育，以实现特异性抗体结合。使用针对人IgG的生物素标记二抗进行检测，随后进行链霉亲和素-藻红蛋白（PE）偶联。

➤荧光检测与定量：在Luminex 200仪器上测量PE结合复合物的荧光，数据通过xPONENT v4.3软件采集。结果以中位荧光强度（MFI）报告。通过将MFI值与使用单克隆GM-CSF抗体生成的定制8点标准曲线进行比较，对GM-CSF自身抗体浓度进行定量。使用改进的4参数逻辑（4PL）校准品计算以微克每毫升（μg/mL）报告的值，提高了精密度和准确性。使用8μg/mL的临床阈值来区分自身免疫性PAP的阳性和阴性病例。

➤样本制备：对于干血清处理，开发了一种优化的检测缓冲液，以有效地从ADX100卡中释放分析物。一种新型的基于浮力的提取方法能够在15分钟内快速且可重复地回收分析物，而传统的一小时孵育方法则需要更长时间。

➤检测性能评估：为评估检测性能，使用干血清样本进行了一系列实验。将来自自身免疫性PAP患者的60份GM-CSF自身抗体阳性血清的连续稀释液加入健康供体血清中，并应用于ADX100卡。为了评估模拟临床样本采集下的方法一致性，从28名个体中收集了静脉和毛细血管来源的干血清样本。使用40份重复的血清衍生ADX-100样本评估精密度，这些样本是通过将aPAP血清加入不同浓度的健康血清中制备的。此外，还系统地评估了检测的灵敏度和特异性，以确认其临床实用性。

研究结果

在静脉穿刺血清中测量的GM-CSF自身抗体水平与使用血清衍生的ADX100样本测量的水平之间观察到强线性相关性，Pearson相关系数为0.99，变异系数（CV）低于13%（图）。同样，使用ADX100收集的毛细血管衍生样本与配对血清样本显示出高度一致性，Pearson相关系数也达到0.99，CV为15%（图）。

图在静脉穿刺血清中测量的GM-CSF自身抗体水平与使用血清衍生的ADX100之间的相关性

图静脉抽血样本与毛细血管提取的 ADX100 之间的相关性

Bland-Altman分析表明，通过静脉穿刺获得的血清样本与使用血清衍生的ADX100样本测量的样本之间具有很强的一致性，所有数据点都在预定的一致性范围内。同样，血清衍生和毛细血管衍生的ADX100样本之间的比较显示，89%的数据点在这些范围内。这些发现表明，血清和基于ADX100的GM-CSF自身抗体水平测量之间没有显著偏差（图）。

图血清静脉穿刺获得的血清样本与使用血清衍生的ADX100样本测量的样本

图血清衍生和毛细血管衍生的ADX100样本

ADX100和血清样本之间的比较相关性研究进一步验证了检测性能，其曲线下面积（AUC）为1.0，对应于GM-CSF自身抗体检测的100%灵敏度和特异性（图）。GM-CSF自身抗体的定量下限（LLOQ）确定为0.98ng/mL。精密度评估显示出强可重复性，批间CV为6.2%（n=20），且重复性高，批内CV为2.4%（n=60）。跨孔间和卡间重复的变异性分析分别产生了5.88%和14.97%的CV，支持该检测具有强大的分析精密度。

图 GM-CSF自身抗体检测的ROC曲线

研究结论

基于颗粒的流式细胞免疫分析法，结合定制的标准曲线和校准品，在干血斑样本中检测GM-CSF自身抗体时表现出高精确度和灵敏度。使用ADX100血清分离卡可确保分析物的可靠回收和准确定量。这种方法为自身免疫性PAP的诊断提供了一种实用且方便的工具，代表了在检测这种罕见且严重的肺部疾病方面的重大进展。

（二）肺纤维化：PAP患者的“致命预后指标”

研究背景

肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见疾病，以肺泡内表面活性物质脂质/蛋白质积聚为特征。自身免疫性形式最为常见，而继发性和遗传性PAP较为罕见。约7-26%的病例中报告有影像学纤维化表现，然而，纤维化在PAP中的预后作用仍不明确。

研究方法

对2003年至2024年间连续收治的41例成年PAP患者进行回顾性研究。将每位患者的首次HRCT定义为基线，由一名放射科医师和两名肺科医师审查是否存在网状影、牵拉性支气管扩张、囊肿、纤维化性非特异性间质性肺炎（NSIP）、蜂窝状改变。在基线时收集临床特征、肺功能测试（PFTs）和支气管肺泡灌洗（BAL）结果，疾病持续时间定义为从诊断到HRCT扫描的时间。采用SPSS v.17.0进行统计分析，包括正态/非正态分布变量的比较检验、Kaplan-Meier生存分析，以及用于确定死亡预测因子的单变量和多变量逻辑回归与Cox回归分析。在生存分析中，全因死亡或肺移植被视为不良结局。

研究结果

➤41例患者中35例为自身免疫性PAP，3例为继发性，3例为遗传性。

➤纤维化性PAP患者的FVC%、肺一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%）更低，BAL淋巴细胞减少，乳酸脱氢酶（LDH）水平更高（p均

表患者基线特征

➤纤维化性PAP的HRCT最常显示牵拉性支气管扩张、囊肿和纤维化性NSIP样模式；在非纤维化性PAP中，主要的HRCT表现为磨玻璃影内的炎性支气管扩张。

➤Kaplan-Meier生存分析显示，纤维化患者的中位生存期为39个月，而非纤维化患者未达到中位生存期（图）。

图不同类型患者的生存分析

➤在14.4年时，纤维化患者的平均受限生存时间（RMST）为55个月，而无纤维化患者的平均受限生存时间为151个月（p=0.012）。

➤多变量回归分析（11年随访）显示，纤维化、年龄和HRCT时较低的用力肺活量占预计值百分比（FVC% pred）与死亡风险增加相关，而治疗与否无此关联（表）。

表多变量回归分析

研究结论

PAP中的纤维化与更差的肺功能、更低的BAL淋巴细胞计数、更短的生存期相关。HRCT上纤维化的存在是死亡最强的预测因子。应考虑对PAP患者定期进行HRCT筛查，以监测纤维化的出现/进展。

PART.03

ANCA相关性纤维化性间质性肺病（ANCA-fILD）：囊肿周围病变成病情监测新指标

研究背景

在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性纤维化性间质性肺病（ANCA-fILD）的CT检查中，曾观察到囊肿周围病变（PCLs），表现为与囊性纤维化病灶接触的实变或磨玻璃影。本研究旨在描述PCLs的演变，并将其与临床病程、肺纤维化进展情况以及ANCA滴度进行比较。

研究方法

纳入法国6家医院中患有纤维化性间质性肺病（ILD）且ANCA阳性的患者。在连续的扫描中测量PCLs，并将两次扫描之间PCLs的演变与临床演变、肺纤维化进展、伯明翰血管炎活动评分（BVAS）以及ANCA滴度的变化进行比较。

研究结果

共纳入34例患者，分析了50组扫描结果（定义为50个病例）。基线时，24例患者存在PCLs。PCLs的改善与整体临床改善(p=0.02，Fisher精确检验）、无肺纤维化进展（p

图不同亚组患者PCLs的改善的改善情况

研究结论

PCLs的演变对于评估ANCA-fILD的病情演变具有重要意义。

PART.04

弥漫性囊性肺病（DCLD）：机器学习助力精准鉴别诊断

研究背景

弥漫性囊状肺疾病（DCLDs）是一组由肺实质内存在薄壁囊肿为特征的不同病理实体的疾病。主要的DCLDs包括淋巴管肌瘤病（LAM）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）、Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。高分辨率CT对于区分DCLDs与常见的类似疾病（如肺气肿）至关重要。本研究的目的是确定机器学习算法是否可以改善DCLD的识别及其与肺气肿的鉴别。

研究方法

来自6个中心及COPD基因研究的患者提供了患有DCLD、肺气肿或作为对照的胸部CT扫描。放射科医师标注了285次扫描，将每次扫描分类为DCLD、肺气肿或对照，并记录囊肿特征。使用不同亚型的DCLD、肺气肿和对照的CT影像，纳入训练、验证、测试和外部验证集。深度学习模型训练阶段包括196例患者，随后用30例患者进行验证，用59例患者进行测试。外部验证阶段则包括1290例患者。性能评估纳入了标准指标。

研究结果

➤模型优化评估和外部验证的混淆矩阵和ROC曲线描绘了模型性能，其中真实类别标签（x轴）与预测标签（y轴）相对应。

➤在优化过程中，该模型对DCLD和对照病例实现了完美分类（100%），同时识别出了91.4%的肺气肿病例。ROC曲线说明了诊断性能，肺气肿的曲线下面积（AUC）值为0.961，DCLD为0.976，对照为1.0（图）。

图模型优化评估的ROC曲线

➤在外部验证期间，肺气肿分类仍然高度准确（97.8%，N=1006），对DCLD的敏感性为中等（70.2%，N=174）。外部验证的ROC曲线显示模型性能略有下降。

研究结论

深度学习技术可以弥补诊断专业知识的差距，并有助于区分DCLDs与类似肺气肿的疾病。该模型对DCLDs的高特异性表明其可作为确诊辅助手段。分类错误强调了放射科医师监督和持续多学科诊断方法的必要性。人工智能驱动的模型可以加快早期转诊，减少诊断延迟，改善患者预后。未来，在扩展的训练数据集中增加DCLD亚型的纳入可能会提高模型的置信度和准确性。

PART.05

淋巴管肌瘤病（LAM）：新型生物标志物拓宽诊断思路

研究背景

淋巴管肌瘤病（LAM）是一种罕见的进行性肺部疾病，以囊性肺破坏为特征。血管内皮生长因子-D（VEGF-D）是目前用于诊断和判断预后的主要血清生物标志物。然而，30%-50%的患者VEGF-D水平仍在正常范围内，这凸显了对额外生物标志物的需求。近期，对MILES试验适配体数据的机器学习分析确定了几种潜在的新型血清生物标志物，包括EFNA4、GDNF、PON1和ADAMST5，它们可作为疾病快速进展患者的潜在预测生物标志物。

研究方法

对MILES安慰剂组中快速进展患者的蛋白质数据进行分析，通过序贯逻辑回归模型确定潜在的显著下降生物标志物。LAM细胞图谱分析探索LAM核心细胞基因表达，验证了表现最佳蛋白质的潜力。在本研究中，分析了LAM患者与健康对照者的血浆样本。从上述模型中选择表现最佳的适配体，通过ELISA初步测量EFNA4和GDNF浓度，使用GraphPad Prism Version 10.5.0进行统计分析。

研究结果

➤研究表明，与对照组相比，LAM患者（n=16，n=8）的EFNA4浓度显著更高(p=0.0039）；

图 LAM患者与对照组患者的EFNA4浓度

➤LAM患者的GDNF浓度也显著高于对照组（p=0.026）。

图 LAM患者与对照组患者的GDNF浓度

➤在单个时间点，EFNA4与FEV₁%或DLCO%无相关性；

图 EFNA与肺功能检查的关系

➤GDNF与FEV₁%或DLCO%也无相关性。

图 GDNF与肺功能检查的关系

研究结论

这些发现支持EFNA4和GDNF作为LAM有前景的潜在生物标志物。计划进一步将这些结果与相关标志物（特别是纵向FEV₁）进行临床关联。尽管EFNA4或GDNF水平与肺功能之间缺乏相关性，这可能是由于样本量或未反映纵向肺功能下降。与VEGF-D联合使用时，这些新型标志物值得在具有纵向结局的更大患者队列中进一步验证。初步未来方向还包括在其他已确定的表现最佳蛋白质（特别是PON1和ADAMST5）中进行ELISA检测。

刘杰教授点评广州医科大学附属第一医院

国家呼吸医学中心、广州医科大学附属第一医院刘杰教授长期深耕呼吸罕见病领域，针对本次ERS大会披露的研究成果，从临床实践角度分享核心启示：

➤在PCD方面，有研究发现PCD患者呼出气中VOC谱有助于区分疾病严重与其他突变的假设，其中4种化合物的组合颇具前景，期待下一步并在更大的队列中验证。目前2009年欧洲关于PCD管理的指南现已过时，ERS临床研究合作组织BEAT-PCD，基于当前证据和专家意见更新63项PCD临床管理的共识声明：如阿奇霉素治疗、高渗盐水使用、新的抗感染策略等。

➤PAP方面，在干血斑样本中检测GM-CSF自身抗体时表现出高精确度和灵敏度，这种方法为自身免疫性PAP的诊断提供了一种实用且方便的工具；此外，PAP中的纤维化不容小觑，与更差的肺功能、更低的BAL淋巴细胞计数、更短的生存期相关，HRCT上纤维化的存在是死亡最强的预测因子，应考虑对PAP患者定期进行HRCT筛查，以监测纤维化的出现/进展。

➤在ANCA-ILD方面，在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性纤维化性间质性肺病（ANCA-fILD）的CT检查中，曾观察到囊肿周围病变（PCLs），表现为与囊性纤维化病灶接触的实变或磨玻璃影，PCLs的演变对于评估ANCA-fILD的病情演变具有重要意义。

➤在DCLD方面，AI驱动的数据模型可以加快早期转诊，减少诊断延迟，改善患者预后。未来，在扩展的训练数据集中增加DCLD亚型的纳入，可能会提高模型的置信度和准确性。

➤在LAM方面，本次ERS设立专场，分享全球LAM注册登记研究成果，此外研究方面：EFNA4和GDNF作为LAM具有前景的潜在生物标志物，计划与VEGF-D联合使用时，进一步提高LAM无创诊断的特异性及敏感性。值得一提的是，中国学者武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院谢敏教授的相关研究，发现了LAM患者存在铁代谢失调现象，并发现TRF有望成为辅助诊断及评估疾病严重程度的潜在生物标志物。ART通过调控LAM细胞铁稳态诱导铁死亡的发生，为LAM的临床治疗提供了新型干预靶点。

综上所述，ERS2025在呼吸罕见病基础及临床研究方面，进步显著，未来可期。

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