编辑丨王多鱼排版丨水成文基因编辑技术，如CRISPR/Cas9和新一代的碱基编辑技术，通过永久性地改变DNA序列来修正致病基因，是功能强大的治疗工具。这些前沿技术在修正基因时，或依赖于DNA断裂后的细胞修复，或直接对单个DNA碱基进行转换。尽管这些技术的精准性在不断迭代提升，但如何确保在复杂的人体环境中完全避免任何非预期的、永久性的序列改变，仍是该领域在迈向更广泛临床应用时需要持续关注和完善的重要方向。正是在这一背景下，一种旨在补充现有技术、为基因治疗提供更多选择的策略——表观遗传编辑，获得了越来越多的关注。它如同基因表达的“调控开关”，无需改动DNA序列，而是通过在特定的基因组位点添加或移除表观遗传化学修饰，来精准地调控目标基因的“开启”或“关闭”。这种只改变基因修饰而不改变基因序列的方式，为基因治疗的安全性提供了新的思路。近期，锌指蛋白和dCas9的表观遗传编辑疗法已经展现出了巨大潜力，已有研究在小鼠和非人灵长类体内成功抑制了PCSK9的表达，从而有效降低了血液中的胆固醇水平。PCSK9是调控血液中“坏胆固醇” （LDL-C）的关键蛋白，抑制它已成为预防和治疗心血管疾病的重要策略。然而，表观遗传编辑技术仍面临其核心挑战，如何维持调控效果的长期稳定？表观遗传修饰具有动态可逆的特性，人工建立的表观修饰在细胞不断分裂的过程中可能会被稀释或重置。现有研究对编辑工具的优化有限，且大多只关注DNA甲基化这一机制。因此，系统性的优化表观遗传编辑工具，并深入揭示其长效作用的分子机制，是推动该技术从实验室走向临床应用必须攻克的关键难题。2025年10月1日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）周昌阳、孙怡迪团队和安徽医科大学第一附属医院谢峻团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Design of optimized Epigenetic Regulators for durable gene Silencing with application to PCSK9 in Non-Human Primates 的研究论文。该研究通过对表观编辑工具的元件与结构进行系统性优化，开发出效率显著提升的新型编辑器。在细胞、小鼠及食蟹猴模型中直接比较证明，基于 TALE 蛋白的单组分表观编辑器（EpiReg-T，结构更简单，递送效率更高）在低剂量下的药效，显著优于基于CRISPR/dCas9的双组分系统。在非人灵长类动物模型中，EpiReg-T仅需单次静脉给药，即可实现对血液中PCSK9和“坏胆固醇”的持续、深度抑制，在文章发表时，该疗效已稳定维持超过一年且未见反弹。本研究同时揭示了这种长效抑制是DNA甲基化与组蛋白修饰协同作用的结果，深化了对表观遗传分子机制的理解。该研究为家族性高胆固醇血症等代谢疾病提供了一种极具潜力的“一次性给药”新策略，并展示了出色的安全性和有效性。摘要：编辑丨王多鱼排版丨水成文基因编辑技术，如CRISPR/Cas9和新一代的碱基编辑技术，通过永久性地改变DNA序列来修正致病基因，是功能强大的治疗工具。这些前沿技术在修正基因时，或依赖于DNA断裂后的细胞修复，或直接对单个DNA碱基进行转换。尽管这些技术的精准性
来源：大嘴叨科学
