摘要：氨基甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症是一种罕见的代谢性疾病，是 6 种尿素循环障碍中最严重的一种。在这种疾病中，酶的缺失会导致患者在食用哪怕是极少量的蛋白质后，氨就会在血液中积聚，造成严重的脑损伤甚至死亡。肝移植是该疾病的标准治疗方法。目前，这种疾病的发病

氨基甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症是一种罕见的代谢性疾病，是 6 种尿素循环障碍中最严重的一种。在这种疾病中，酶的缺失会导致患者在食用哪怕是极少量的蛋白质后，氨就会在血液中积聚，造成严重的脑损伤甚至死亡。肝移植是该疾病的标准治疗方法。目前，这种疾病的发病率仅为百万分之一，婴儿早期死亡率估计为 50%。

近日，来自费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的研究人员，联合多名科学家及公司，用时 6 个月开发了一种定制化的基因编辑疗法，治疗了一名患有 CPS1 缺乏症的男婴。

如今，这名 9 个半月大的婴儿蛋白质摄入量与当前年龄相符，体重也开始增加。

相关文章以题为“Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease”发表在《新英格兰医学杂志》，团队也于近日在新奥尔良举行的美国基因与细胞治疗协会 (ASGCT) 全体会议上介绍了这项工作。这项工作涉及 45 位科学家和医生，以及几家生物技术公司的无偿援助。包括加州大学伯克利分校创新基因组学研究所、麻省总医院布莱根基因和细胞治疗研究所、丹纳赫集团和 Acuitas Therapeutics 等。

2024 年 8 月，Kyle “KJ” Muldoon Jr.（父母叫他“KJ”）出生后 48h 内，便出现一系列症状：嗜睡、无法进食、呼吸困难、血液中的氨含量极高，血氨测定显示其水平高于1000 μmol/L（参考范围：9-33 μmol/L）。

不久后，这名婴儿便被医生确诊患有 CPS1 缺乏症。但 KJ 年龄太小，无法接受肝移植，随着时间的推移，KJ 出现神经系统损伤或死亡的风险也在增加。

费城儿童医院的团队向这名婴儿的父母提出了一个前所未有的大胆想法 — — 一种个性化的 CRISPR 疗法，可以纠正 KJ 的个体致病突变。

期间，患者接受了连续性肾脏替代治疗，后转为长期治疗，包括氮清除剂药物、瓜氨酸补充和限制蛋白质饮食，来控制体内的氨水平。

起初，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的心脏病专家 Kiran Musunuru、宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院的医师科学家 Rebecca Ahrens-Nicklas 密切关注这名患病婴儿，后者致力于代谢性疾病的治疗。他们于 2023 年开始合作研究为个体患者创建定制基因编辑疗法的可行性。

Musunuru 开始向一个由基因编辑科学家组成的跨国团队发送电子邮件，包括发明碱基编辑的哈佛大学科学家刘如谦，以及一直倡导更快开发 CRISPR 疗法的加州大学伯克利分校科学家 Fyodor Urnov。

在 KJ 确诊后的几天内，费城团队就开始构建携带 KJ 突变的细胞系和小鼠模型。刘如谦的实验室帮助挑选了最佳的碱基编辑器，并使用了一种仍处于保密状态的机器学习算法来设计指导 CRISPR 治疗的 gRNA 分子。Musunuru 实验室的研究生 Sarah Grandinette 利用这些碱基编辑器，夜以继日地在肝细胞中进行测试。

该编辑器由丹纳赫集团与 Aldevron 和 Integrated DNA Technologies (IDT)合作配制和生产，这两家公司均为丹纳赫集团的子公司。加拿大脂质纳米颗粒开发商 Acuitas Therapeutics 公司于去年 12 月和今年 1 月派遣团队前往 Aldevron 公司，负责最终药物的配制。其中，Aldevron 生产 mRNA 成分；IDT 公司提供向导 RNA 并进行脱靶分析；Acuitas 提供经临床验证的脂质纳米颗粒制剂。

值得注意的是，从基因诊断到临床级药物产品的开发流程被压缩至仅半年，比标准时间表快约三倍。

团队分别在食蟹猴和小鼠模型中开展了试验，进行安全测试。今年 2 月，经过一周的紧张审查，FDA 批准了这款基因编辑疗法（kayjayguran abengcemeran，或称 k-abe），KJ 在四天后就接受了治疗。这种碱基编辑疗法通过脂质纳米颗粒在体内递送到肝细胞，可以直接修复 KJ 的一个基因突变。

图 | KJ 和他的父母

2 月 25 日，6-7 个月龄的 KJ 接受了首次极低剂量的治疗；3 月，KJ 接受了第二次中等剂量的输注，这帮助他将氮清除药物的用量减少了一半。此外，这种药物还恢复了尿液中一种名为乳清酸的分子的生成，而 CPS1 缺乏症患者通常缺乏这种分子。

今年 4 月，KJ 接受了第三次更高剂量治疗。输注日后七周内，KJ 能够耐受增加的膳食蛋白质摄入，并减少了维持低氨水平所需的药物。期间，KJ 两次感染病毒，但都没有出现通常会引发的血氨危机。通常情况下，对于处于这种状况的儿童来说，此类感染可能极其危险。

目前，KJ 仍在医院，或许现在宣布治愈还为时过早，因为目前暂无法确定基因编辑疗法的具体效果。但他的健康状况正在好转，KJ 即将十个月，当前的蛋白质摄入量与年龄相符，而以前这种摄入量可能会导致脑损伤性氨危机。他的体重也开始增加，尿液中的生物标志物表明基因编辑疗法有效。他也可以自己坐起来、挥手和翻身。

值得注意的是，该研究的批准只允许 KJ 接受 3 剂碱基编辑治疗。目前，KJ 的病情仍在观察中，医生希望能让他避免肝移植。

参考链接：

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747

2.https://www.science.org/content/article/gene-editing-therapy-made-just-6-months-helps-baby-life-threatening-disease

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来源：生辉SciPhi