北京友谊医院张忠涛教授/姚宏伟教授团队发文，综述肿瘤新生抗原/突变负荷在肿瘤免疫治疗中的进展及展望

摘要：近日，首都医科大学附属北京友谊医院普外中心张忠涛教授/姚宏伟教授团队，在Journal of Hematology & Oncology杂志（中国科学院/JCR双一区，IF=40.4）发表了题为The role of neoantigens and tumor

近日，首都医科大学附属北京友谊医院普外中心张忠涛教授/姚宏伟教授团队，在Journal of Hematology & Oncology杂志（中国科学院/JCR双一区，IF=40.4）发表了题为The role of neoantigens and tumor mutational burden in cancer immunotherapy: advances, mechanisms, and perspectives的综述文章。系统回顾了肿瘤新生抗原（neoantigen）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）在肿瘤免疫治疗中发挥的作用及相关机制，并系统介绍了两者在肿瘤免疫治疗中的优势及目前遇到的挑战和存在的局限性。北京友谊医院孙盛博博士、刘岚春实习研究员及张京康博士为共同第一作者，张忠涛教授、姚宏伟教授及杨正阳主治医师为共同通讯作者。

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肿瘤免疫治疗可通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤，已成为肿瘤治疗领域的革命性策略。其中肿瘤新生抗原和TMB已逐渐成为实现个性化精准免疫治疗的核心因素。新生抗原是由肿瘤细胞特异性体细胞突变所产生的异常蛋白质片段，因其在正常组织中不表达，被免疫系统识别为“非己”，从而激活T细胞应答，推动个性化疫苗、过继T细胞疗法等新型治疗策略的发展。而TMB作为衡量肿瘤基因组中非同义突变总数的指标，间接反映了新抗原的潜在数量。高TMB通常意味着更多新抗原的产生，进而增强免疫系统识别和攻击肿瘤的能力。因此，在免疫治疗过程中，TMB已成为预测治疗响应的重要生物标志物。

新生抗原、TMB和肿瘤免疫治疗之间的相互关系

目前，基于新生抗原的治疗策略（如mRNA疫苗）在早期试验中已显示出与ICI（免疫检查点抑制剂）联用的协同效应，能够增强T细胞活性并克服免疫抑制。此外，新生抗原疗法与化疗、放疗等传统治疗方式的联合应用，通过协同机制进一步提升疗效、克服耐药，已成为肿瘤研究的前沿热点。TMB作为预测性生物标志物，基于KEYNOTE-158试验的结果（研究证实TMB≥10 mut/Mb的实体瘤患者能够从ICI治疗中获益），已被美国FDA（美国食品药品管理局）批准用于指导ICI治疗的患者分层。TMB预测ICI疗效的作用机制主要基于其反映肿瘤免疫原性的能力：较高的突变负荷通过增加潜在新生抗原的数量，提升肿瘤细胞被T细胞识别的可能性；同时TMB高的肿瘤往往具有更丰富的T细胞浸润和更活跃的肿瘤-免疫循环，从而对免疫检查点阻断更敏感。

TMB预测免疫治疗疗效的作用机制

总体而言，肿瘤新生抗原与TMB共同推动了肿瘤免疫治疗的发展，但也面临诸多挑战，如肿瘤异质性、抗原呈递缺陷、免疫抑制微环境以及个体多样性带来的限制。此外，TMB的检测标准化、阈值界定及其与PD-L1表达、MSI状态等其他生物标志物的整合仍需进一步优化。未来，通过将新生抗原/TMB与其他生物标志物（如PD-L1、MSI状态等）相结合，并推动人工智能、合成生物学与临床转化研究的深度融合，有望进一步拓展癌症免疫治疗的边界，最终实现更高精度、更有效的肿瘤治疗。

北京友谊医院张忠涛教授/姚宏伟教授研究团队2020-2025年持续关注并发起新辅助放化疗联合免疫治疗治疗中低位直肠癌的系列研究，相关研究成果已发表在国际顶级医学期刊Nature子刊Nature medicine杂志（2025，中国科学院/JCR双一区，IF=58.5）、Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（2024，中国科学院/JCR双一区，IF=52.7），国际顶级医学期刊Cell子刊Med杂志（2024，中国科学院/JCR双一区，IF=12.8），本文也是基于该系列研究进一步关注肿瘤新生抗原/TMB在直肠癌新辅助免疫治疗中的作用和价值。目前该团队牵头已开展及正在开展的临床研究项目有5项（国际临床研究clinicaltrials.gov注册号：NCT04911517、NCT05245474、NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987），旨在为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌（肿瘤距肛缘≤10cm）患者提供最佳的全新术前放化疗联合免疫治疗方案，提升保肛率的同时降低局部复发率，延长患者生存期，期待保留肛门、保留直肠甚至于免于外科手术的目的，减少治疗的总费用，提升医疗资源的利用率。

本文得到了科技创新2030四大慢病重大专项（2024ZD0520300），北京市医院管理中心临床医学发展专项经费（ZLRK202302），国家科技支撑计划课题（2015BAI13B09），国家重点研发计划资助（2017YFC0110904），首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗与研究中心基金项目（1192070313）和国家自然科学基金（82202884）的资助。

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通讯作者介绍

张忠涛

主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学附属北京友谊医院党委常委、副院长，国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任、普外中心专家，首都医科大学普通外科学系主任，首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗及研究中心主任，中华医学会外科学分会副主任委员兼结直肠外科学组组长，中国医师协会外科医师分会副会长，中国医学装备协会外科装备分会会长等。主要研究方向为消化系统肿瘤的发病机制及诊疗技术。承担国家自然科学基金、科技部重大专项等多项课题。担任中华医学会系列期刊《国际外科学杂志》主编，Chinese Medical Journal、《中华外科杂志》副主编。以通讯作者在Nature Medicine, Signal Transduction and Targeted Therapy，Molecular Cancer，Journal of Hematology & Oncology，Nature Communications，Cell Reports，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇成果。获卫生部突出贡献中青年专家、北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人等称号。

姚宏伟

主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学附属北京友谊医院（国家消化系统疾病临床医学研究中心）普外中心教授，胃肠外科主任，首都医科大学结直肠癌免疫治疗基础-临床联合实验室主任。兼任中华医学会外科学分会结直肠外科学组委员兼秘书，中国研究型医院协会结直肠肛门外科专业委员会副主任委员。主持国家重大科技专项（四大慢病项目）课题、北京市优秀人才项目、国家卫健委卫生健康数据出境安全评估管理研究项目、首都卫生发展科研重点项目、北京市医院管理中心“扬帆”计划等多项基金。以通讯作者在Nature Medicine, Signal Transduction and Targeted Therapy，Journal of Hematology & Oncology，Gastroenterology，Biomaterials，Trends in Cancer，Med，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇研究成果。担任Diseases of the Colon & Rectum杂志编委。曾被新疆维吾尔自治区党委和人民政府评为“优秀援疆干部”，荣立个人二等功等称号。

杨正阳

首都医科大学附属北京友谊医院主治医师，中国医疗保健国际交流促进会转移肿瘤治疗学分会副秘书长、中国抗衰老促进会中老年病管理工作委员外科学常务委员、北京医师协会结直肠疾病专科医师分会理事等。长期致力于消化道恶性肿瘤的临床与基础研究，主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金面上项目等10余项科研项目，以第一/通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy，Journal of Hematology & Oncology，Trends in Cancer, Med, Biomaterials等顶级期刊发表多篇成果。担任iMETA、Military Medical Research、Research等杂志青年编委，主编著作1部，获Wiley中国优秀作者称号等。

首都医科大学附属北京友谊医院