摘要：一、引言：肝癌“菌”说新语肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌 90%，全球每年新发 90 万例，一半在中国。HBV 疫苗、直接抗病毒药物虽降低了病毒相关 HCC，但代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）驱动的肝癌正以每年 4% 的速率飙升。过去十年，肠道菌群被写入癌症“
一、引言：肝癌“菌”说新语
肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌 90%，全球每年新发 90 万例，一半在中国。HBV 疫苗、直接抗病毒药物虽降低了病毒相关 HCC，但代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）驱动的肝癌正以每年 4% 的速率飙升。过去十年，肠道菌群被写入癌症“标志”——粪菌移植可转移致癌表型，却少有研究锁定“真凶”到种水平。2025 年 9 月 25 日，香港中文大学于君教授、中山大学匡铭教授团队在 Cell Metabolism 发表封面论文，首次揭示 Catenibacterium mitsuokai（下文简称 C. mitsuokai）通过“肠漏-肝移-毒代谢”三步骤，直接助推肝肿瘤发生，为肝癌防治提供了可干预的菌源靶点。
二、研究设计：从临床到无菌小鼠的“七层证据链”
临床队列• 发现队列：52 例未经治疗的 HCC vs 50 例健康对照（香港+广州），粪便 16S rRNA + 宏基因组测序；
• 验证队列：额外 98 例 HCC 与 96 例 NASH/肝硬化，qPCR 定量菌丰度；
• 组织层面：激光捕获显微切割（LCM）分离肿瘤、癌旁、远端肠黏膜，进行细菌原位杂交（FISH）与激光共聚焦。多组学
• 代谢组：GC-MS/LC-MS 靶向测定 217 种菌群代谢物；
• 转录组：RNA-seq 分析肠屏障、肝脏信号通路；
• 蛋白组：表面蛋白富集 + 质谱鉴定 C. mitsuokai 黏附因子；
• 基因敲除：γ-catenin（Jup）与 TIE2（Tek）肝特异性敲除小鼠；
• 无菌（GF）小鼠：单一定植 C. mitsuokai，验证致癌因果。
三、主要发现
C. mitsuokai 在 HCC 患者显著富集宏基因组显示，菌的相对丰度在 HCC 组升高 4.7 倍（q代谢物“喹啉酸”呈悖论式下降
传统观点认为细菌毒力源于“产毒”，然而 C. mitsuokai 富集者，粪便喹啉酸（quinolinic acid, QA）却显著降低（-42%，P肠屏障破坏：菌的第一步棋
• 杯状细胞黏液层：C. mitsuokai 上清抑制 MUC2 启动子活性（-55%），导致黏液厚度减少；
• 紧密连接：下调 ZO-1、Occludin，FITC-葡聚糖实验显示肠道通透性增加 2.3 倍；
• 体内验证：抗生素清除菌群可逆转屏障损伤，而回补 C. mitsuokai 再次破坏屏障，证实“菌-屏障”因果。活菌移位：菌的第二步棋
FISH 显示 C. mitsuokai 16S 信号在 38/52 例 HCC 肝组织中出现，与门静脉血培养阳性率一致（r=0.71）。团队分离活菌，证实其可在 37 °C、胆汁酸环境下存活，并通过表面蛋白 Gtr1/RagA（小 GTPase 家族）与肝细胞膜 γ-catenin（Jup）直接结合，实现定植。敲除肝细胞 γ-catenin 或阻断 Gtr1，肝内活菌载量下降 80%，肿瘤数量与体积同步缩小。QA-TIE2-PI3K/AKT 轴：菌的第三步棋
QA 曾被视作神经兴奋毒素，本研究首次发现其可结合肝细胞受体 TIE2（Kd=0.9 μM），诱导受体二聚化，磷酸化 AKT（Ser473）与 mTOR（Ser2448），促进 Cyclin D1 与 Survivin 表达，抑制凋亡。使用 TIE2 抑制剂 rebastinib（10 mg kg⁻¹）或肝特异性 TIE2 敲除，可完全阻断 C. mitsuokai 的促癌效应，肿瘤负荷降至基线水平。无菌小鼠单一定植模型
GF C57BL/6 小鼠接受 C. mitsuokai 灌胃 + DEN（二乙基亚硝胺）诱导，16 周后肝癌发生率 73%，显著高于 GF 对照（20%）；同时伴随 QA 肝内升高、PI3K/AKT 激活，重现人类表型。
四、机制图：三阶段“连环计”
① 肠腔扩增→分泌 QA 并自降解，形成“菌耗-肝积”梯度；
② 破坏屏障→活菌经门静脉移位；
③ 肝内定植→QA 结合 TIE2，激活 PI3K/AKT，促进细胞增殖与免疫逃逸。
任何一环被阻断（抗生素、γ-catenin 敲除、TIE2 抑制），均可打破连环，显著抑制肿瘤。
五、创新亮点
“菌-代谢-受体”轴完整闭环从菌基因（KynB）→代谢物（QA）→宿主受体（TIE2）→信号通路（PI3K/AKT），实现“机制全链条”。反向代谢悖论
菌消耗 QA 导致粪便下降，却反向造成肝脏 QA 高浓度，为解释“粪便代谢物与组织效应不一致”提供范例。老靶点新角色
TIE2 传统被视为血管内皮受体，本研究首次发现其在肝细胞表达并介导细菌代谢物信号，为老药 rebastinib 提供肝癌新适应症。临床转化即时性
菌丰度、血 QA、肝 QA 均可作为非侵入或半侵入标志物；TIE2 抑制剂已进入临床，可快速推进“老药新用”试验。
六、展望与挑战
队列外推C. mitsuokai 在不同种族、不同病因（HBV vs NASH）HCC 中的普适性需多中心验证；菌株特异性
宏基因组组装得到 3 个不同 C. mitsuokai 株，仅一株携带 gtr1 高表达等位基因，需明确“毒力株”遗传标记；QA 剂量窗口
QA 具神经毒性，系统性抑制 TIE2 需评估血脑屏障副作用，或可开发肝靶向递送系统；联合干预
菌清除（抗生素/噬菌体）+ TIE2 抑制剂+免疫检查点抑制剂的三联方案，或可在晚期 HCC 中测试；因果 vs 相关
虽在 GF 小鼠完成因果实验，但人体菌-癌互作长达数十年，需建立菌群-代谢物-影像长期随访队列。
七、结语
从“相关性”到“因果性”，从“粪便菌群”到“肝内菌影”，这项研究把 C. mitsuokai 推向 HCC 致病菌的前沿。它用 QA-TIE2-PI3K/AKT 轴告诉我们：细菌不仅可以“毒”在肠道，还可以“毒”在代谢物、受体和信号通路。阻断这条“暗线”，或许能为全球每年逾 40 万 HCC 患者打开一扇精准防治的新窗。
来源：医学顾事
