摘要：昨天，我们介绍了一个IgG4相关疾病的案例（《生病不听话导致咳嗽、气急反复加重--一场因 “任性” 而起的健康波折之旅》），今天就具体谈谈什么IgG4相关疾病（简称IgG4-RD）。
昨天，我们介绍了一个IgG4相关疾病的案例（《生病不听话导致咳嗽、气急反复加重--一场因 “任性” 而起的健康波折之旅》），今天就具体谈谈什么IgG4相关疾病（简称IgG4-RD）。
1.什么是 IgG4-RD？
IgG4-RD 是一种纤维炎症性疾病，其特点是易形成肿块样病变、有富含 IgG4 阳性浆细胞的致密淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化，而且通常（但并非总是）伴有血清 IgG4 浓度升高。直到 2003 年，在自身免疫性胰腺炎患者身上发现了胰腺外表现后，IgG4-RD 才被确认为一种全身性疾病。 “自身免疫性胰腺炎” 这一术语首次使用是在 1995 年。在 2001 年，当时还被称为硬化性胰腺炎等其他多种名称的自身免疫性胰腺炎被发现与血清 IgG4 浓度升高有关。
2.这是一种新疾病吗？
不是。
根据对这一刚被认识的疾病的新知识，对医学文献进行仔细审视和重新解读后发现，IgG4-RD 过去曾以其他名称被知晓，通常被视为局限于单个器官系统的病症。20 世纪 60 年代被称为 “多系统纤维硬化症” 的一种疾病，在大多数情况下可能代表的就是 IgG4-RD。下表列出了之前以其他名称被认识且构成（或可能构成）IgG4-RD 疾病谱一部分的病症。
3.IgG4-RD 特定的病理特征
主要是以血清 IgG4 水平升高和受累组织中大量 IgG4 阳性浆细胞浸润为主要特征。IgG4 是一种免疫球蛋白，在正常情况下，它在人体免疫系统中发挥一定的作用。但在 IgG4 相关疾病中，这种免疫球蛋白的异常升高与疾病的发生发展密切相关。例如，在正常人体血清中，IgG4 的浓度相对较低，一般小于 135mg/dL，而在 IgG4 相关疾病患者中，其血清 IgG4 水平常常会显著升高。
同时，组织病理学检查发现，病变组织中有大量 IgG4 阳性浆细胞浸润，还伴有席纹状纤维化（一种特殊的纤维组织增生模式，纤维组织呈漩涡状或编织状排列）和闭塞性静脉炎（小静脉被炎症细胞等堵塞）。这种病理变化会导致受累器官的结构和功能改变。
4.血清 IgG4 浓度升高就能诊断 IgG4-RD 吗？
不能，多种其他疾病也可能伴有血清 IgG4 浓度升高。
不过，血液中 IgG4 浓度越高，越怀疑是 IgG4-RD，尤其是当患者的临床表现与该疾病相符时。
与许多针对新描述疾病的血清学检测一样，血清 IgG4 浓度检测在某些情况下存在问题。其中一个与血清 IgG4 检测相关的问题涉及 “前带现象”。当使用依赖免疫复合物形成的检测方法（如比浊法）时，在分析物大量过剩的情况下会出现前带效应，这可能导致对所测分析物数量的严重低估。
尽管前带效应解释了一些假性偏低的假阴性结果，但很明显，在少数有诊断意义的组织病理学及受累器官免疫染色结果的患者中（可能未接受治疗的患者中不到 20%），血清 IgG4 浓度是正常的。
5.IgG4-RD的临床表现
IgG4 相关疾病可以累及全身多个器官和系统。常见的受累器官包括胰腺、唾液腺、泪腺、淋巴结、甲状腺、肺、肾、主动脉等。
例如，在胰腺受累时，称为自身免疫性胰腺炎（AIP）。患者可出现腹痛、黄疸等症状。腹痛通常是持续性的钝痛，黄疸则是由于胰腺炎症累及胆管，导致胆汁排泄受阻引起的。从影像学检查上看，胰腺会出现弥漫性或局灶性肿大，与胰腺癌等疾病在影像学表现上有相似之处，需要仔细鉴别。
当唾液腺受累时，会出现双侧颌下腺、腮腺等肿大。患者可能会感觉口干、咀嚼和吞咽困难等。泪腺受累则可导致眼干、眼痛等症状，类似于干燥综合征，但两者的病理机制有所不同。
IgG4-RD 患者容易在器官内形成肿块样病变。因此，假瘤常常是患者的临床表现，并且可能导致癌症的误诊。在 IgG4-RD 患者的眼眶区域、唾液腺、肺、肾、淋巴结、腹膜后及其他器官中常有此类报道。这些假瘤中的许多进展缓慢，但也有局部组织破坏（包括骨质侵蚀）的相关报道。IgG4-RD 还可引起更弥漫性的浸润性病变，累及脑膜、皮肤或主动脉。也可能出现主动脉瘤和主动脉夹层，这表明了 IgG4-RD 具有造成组织破坏性病变的能力。
IgG4-RD 的另一个特征是与过敏或特应性表现相关。IgG4-RD 患者常有长期的过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘及其他此类临床特征的病史。许多患者的血清 IgE 浓度也显著升高。有时可观察到外周血嗜酸性粒细胞增多，其占白细胞总数的比例可达 25% 左右。轻度至中度的嗜酸性粒细胞浸润也是组织病变的典型特征。
6.影像学检查对 IgG4-RD 具有特异性吗？
IgG4-RD 的影像学表现可能与其他疾病相似。最常见的例子就是 IgG4-RD 表现为假瘤时容易与恶性肿瘤相混淆。这一事实通常使得通过组织病理学确诊变得必不可少。
由于 IgG4-RD 最初是在胰腺中被发现的，所以对该疾病在胰腺中的影像学表现描述最为详尽。在恰当的临床背景下，发现胰腺呈弥漫性肿大、“腊肠样” 改变且伴有胰周条索影，有时足以诊断为 1 型自身免疫性（IgG4 相关）胰腺炎。大多数患者可见胰腺轮廓隆起。在计算机断层扫描（CT）中，可检测到胰腺周围炎症或纤维化表现为胰腺周边的环形影或胰周条索影。
与胰腺癌不同的是，IgG4 相关的 1 型自身免疫性胰腺炎通常整个胰腺呈现均匀的对比增强。在影像学检查中可能观察到胰管狭窄、梗阻或不规则变窄，部分患者需要临时放置支架。与其他形式的慢性胰腺炎不同，IgG4-RD 患者的胰腺内钙化和假性囊肿形成并不常见。
上图 自身免疫性胰腺炎（AIP）患者的影像学表现。
a | 胰腺弥漫性肿大，CT显示有延迟强化，伴有包膜样边缘（箭头所示）。
b | 扩散加权磁共振成像（MRI）显示胰腺内呈弥漫性高信号区域（箭头所示）。
c | 超声显示胰头部节段型自身免疫性胰腺炎阻塞胆总管下段（箭头所示）。此类病例很难与胰腺癌相鉴别。
d | 内镜逆行胰胆管造影显示主胰管呈弥漫性不规则狭窄。沿胰管不同部位狭窄程度各异（箭头所示）。
e | 磁共振胰胆管造影未显示主胰管狭窄部分，但与胰腺癌相比，其上游扩张程度减轻（箭头所示）。
f | 全身 ¹⁸F - 氟脱氧葡萄糖（FDG） - 正电子发射断层扫描（PET）冠状位最大密度投影图像显示唾液腺（短箭头所示）、肺门淋巴结（长箭头所示）以及胰腺存在病理性 FDG 摄取。
7.IgG4-RD累及肺部的影像改变有哪些？
对 IgG4-RD 肺部表现的全面认识仍在不断发展。然而，从病变的 CT 表现来看，有五种主要类型。分别是结节、磨玻璃影、肺泡 - 间质病变、支气管血管增厚以及胸膜增厚。
IgG4-RD 肺部病变的多样性极大地拓宽了呼吸科医生在评估肺部问题患者时必须考虑的鉴别诊断范围。结节性病变可能代表肺部肿瘤、机会性感染、肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿）及其他病症，但也可能是 IgG4 相关肺部疾病。同样，磨玻璃影可能提示液体过载、病毒感染、肺泡出血、细支气管肺泡癌及其他诊断，包括 IgG4 相关肺部疾病。甚至蜂窝肺（间质性肺病晚期表现以及非特异性或寻常型间质性肺炎的一部分，这些是包括类风湿关节炎、系统性硬化症、炎性肌病以及抗髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎在内的众多风湿性疾病的特征表现）也可能是 IgG4-RD 导致的结果。最后，面对 IgG4-RD 可引起的支气管血管束明显增厚的情况，呼吸科医生还必须考虑淋巴瘤样肉芽肿病、多中心卡斯尔曼病以及结节病等疾病。
正电子发射断层扫描（PET）联合 CT 有助于确定疾病的范围，也可能有助于评估疾病活动度以及对治疗的反应。
8、IgG4-RD和发病机制
免疫调节异常
目前认为 IgG4 相关疾病的发病与机体的免疫调节异常有关。在正常的免疫反应中，T 细胞（一种淋巴细胞）和 B 细胞（能产生抗体的细胞）之间存在着精细的平衡。在 IgG4 相关疾病中，这种平衡被打破。
研究发现，调节性 T 细胞（Tregs）的功能异常可能起到关键作用。Tregs 细胞可以抑制免疫反应，在 IgG4 相关疾病患者中，Tregs 细胞的数量和功能可能发生改变，导致对 B 细胞的抑制作用减弱。B 细胞就会过度活化，产生大量的 IgG4 抗体。
遗传和环境因素
遗传因素可能在 IgG4 相关疾病的发病中也有一定的作用。虽然目前尚未完全明确具体的致病基因，但有研究发现，某些基因多态性与 IgG4 相关疾病的易感性有关。
环境因素也可能参与其中。例如，长期接触某些化学物质、微生物感染等可能诱发机体的免疫反应异常，进而导致疾病的发生。但具体的环境触发因素还需要进一步的研究来确定。
9.IgG4-RD 的治疗方法是什么？
糖皮质激素是 IgG4-RD 的一线治疗药物。许多病例需要积极且立即治疗，以防止器官功能障碍和衰竭。然而，其他疾病表现（如 IgG4 相关淋巴结肿大）可能多年保持隐匿且相对无症状。因此，必须针对每位患者制定个体化的治疗方案。使用糖皮质激素的一种方法是，最初用泼尼松龙按每天每千克体重 0.6 毫克的剂量治疗 2 至 4 周，然后在 3 至 6 个月的时间内逐渐减少类固醇的用量。硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等药物已被用作可能的糖皮质激素减量药物或缓解维持药物，但它们在这些方面的实际疗效尚不清楚。
对于糖皮质激素治疗无效的 IgG4-RD 患者、无法将剂量减至预期水平的患者或 IgG4-RD 复发的患者，使用利妥昔单抗进行 B 细胞清除可能是一种有前景的治疗方法。接受利妥昔单抗治疗的患者通常能迅速出现临床和血清学反应，能够快速减少糖皮质激素用量，血清 IgG4 浓度也会迅速下降。而且，血清 IgG4 浓度的下降似乎是单独的，仅针对这一 IgG 亚类，而 IgG1、IgG2 和 IgG3 的浓度保持稳定。
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来源：沈凌医生