摘要：在本月刚落幕的2025年世界肺癌大会上，来自西雅图普罗维登斯瑞典癌症研究所（Providence Swedish Cancer Institute）的Kelly Paulson教授报道了塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂一线维持治疗ES-SCLC的Ⅰb期研究（De

在本月刚落幕的2025年世界肺癌大会上，来自西雅图普罗维登斯瑞典癌症研究所（Providence Swedish Cancer Institute）的Kelly Paulson教授报道了塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂一线维持治疗ES-SCLC的Ⅰb期研究（DeLLphi-303）最新数据结果，中位OS达到惊人的25.3个月，研究同步收录于顶尖肿瘤学期刊Lancet Oncology中。本期特别邀请到来自于上海交通大学医学院附属瑞金医院古北分院呼吸科主任项轶教授，从临床一线使用的角度分析这一未来可能成为一线标准治疗的详细研究结果。

研究背景

ES-SCLC侵袭性极强、生存预后差，尽管免疫检查点抑制剂改善了一线患者的生存获益，但仍然具有很大的提升空间，亟需新的治疗策略。塔拉妥单抗是一种靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE），可同时结合肿瘤细胞表面的DLL3抗原和T细胞上的CD3受体，在不依赖MHC Ⅰ的情况下，激活T细胞并定向引导其特异性杀伤表达DLL3的肿瘤细胞。DLL3在约85%~96%的SCLC患者的肿瘤细胞表面高表达，而在正常细胞表面表达极低，是SCLC高度特异性的靶向位点。

研究设计

DeLLphi-303研究是一项Ⅰb期、多中心、开放、多队列研究，纳入经组织/细胞学确诊的ES-SCLC患者，且在完成4-6周期一线铂类-依托泊苷+PD-L1抑制剂后未发生进展，以评估塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂用于标准一线化免联合后维持治疗的安全性、药代动力学、药效学及初步疗效（图1）。主要研究终点包括：评估塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂的安全性，并通过剂量限制性毒性（DLT）、治疗期不良事件、治疗相关不良事件、生命体征、心电图及临床实验室检查，确定Ⅱ期推荐剂量或最大耐受剂量；次要研究终点包括：6个月无进展生存率（6-month PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及塔拉妥单抗的药代动力学；探索性研究终点：生物标志物表达量及抗药抗体（ADA）发生率。

图1 研究设计

研究结果

基线特征

研究共纳入88例患者，48例接受塔拉妥单抗+阿替利珠单抗治疗；40例接受塔拉妥单抗+度伐利尤单抗治疗。基线脑转移患者为22例（25%），肝转移患者为32例（36%）。DLL3表达阳性患者为68例（77%）（图2）。

图2 患者基线特征

患者从一线化免联合至入组接受第一次治疗的中位时间为3.6个月，从最后一周期开始一线化免联合治疗至入组接受第一次治疗的中位时间为5.1周，中位随访时间为18.4个月。塔拉妥单抗的中位给药次数为18次，中位暴露时间为35周。截至数据日期，21例患者（24%）仍在接受治疗。

安全性结果

所有88例患者均发生过至少一次不良事件，其中51例（58%）发生3级以上不良事件，最常见的3-4级不良事件为低钠血症（10%），贫血（8%）和中性粒细胞减少症（7%）。50例（57%）出现严重不良事件，最常报道的严重不良事件为细胞因子释放综合征（CRS，24%）；发热（7%），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，5%）和肺炎（5%）。

治疗相关不良事件（TRAEs）：

在至少20%的患者中发生的TRAEs包括：细胞因子释放综合征（49例，56%）、味觉障碍（40例，45%）、疲劳（27例，31%）、发热（22例，25%）以及食欲下降（18例，20%）。治疗相关不良事件的发生时间分布为：开始治疗后不足3个月内（84例，95%）、3个月至不足12个月内（45例，71%）、以及12个月或更久（14例，39%）。至少5%患者中出现的生命体征、心电图和临床实验室检查的临床显著变化包括：低钠血症、贫血、中性粒细胞减少、高血压和淋巴细胞计数下降。与塔拉妥单抗相关的不良事件导致19例（22%）患者中断治疗，5例（6%）终止治疗。未出现剂量限制性毒性（DLT）或因治疗相关不良事件导致的死亡。

细胞因子释放综合征（CRS）：

49例（56%）患者发生了CRS，大多数发生CRS的患者最严重分级为1级（38例，43%）或2级（10例，11%），另有1例（1%）患者出现3级事件，无患者发生4级或更高级别的事件，并且所有事件均已解决。从上一次给药到出现任何级别CRS的中位时间为20.9小时（IQR为11.5–30.8小时）。所有49例（100%）患者的CRS均通过支持治疗得以缓解，其中有9例患者接受了托珠单抗治疗，CRS的中位缓解时间为3天（IQR为2–4天）。CRS导致1例1级CRS患者的治疗中断，以及1例3级CRS患者的剂量降低（即需重新开始剂量递增给药），没有患者因CRS终止治疗。

图3 CRS事件发生级别和时间

免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)：

在88名患者中，有5例(6%）出现ICANS；所有事件均为1-2级。从首次接受塔拉妥单抗治疗到发生ICANS的中位时间为9天（IQR为9-11天）。所有5名患者的ICANS均通过支持治疗得以缓解，其中2名患者接受了类固醇治疗，1名患者接受了抗癫痫药物治疗。ICANS的中位缓解时间为3天（IQR为2-3天）。没有ICANS事件导致塔拉妥单抗给药中断、剂量减少或治疗终止。所有5名发生ICANS的患者同时也出现了CRS，其中4例ICANS事件与CRS的发生时间存在重叠。

免疫相关不良事件（irAE）：

有1名患者出现了irAE（不包括CRS、ICANS及相关神经系统事件），该事件为1级免疫介导的甲状腺功能减退，并接受了左甲状腺素治疗；此事件未导致治疗中断、剂量减少或终止。

疗效结果

截至数据分析时88例患者中有55例（63%）出现了疾病进展事件（53例患者）或死亡事件（2例患者）。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI, 3.5–9.0），6个月无进展生存率为47%（95% CI, 35–58），12个月无进展生存率为34%（95% CI, 24–45）。37例（42%）患者接受了后续抗癌治疗。

截至总生存期分析时，88例患者中有27例（31%）死亡。中位总生存期（OS）为25.3个月（95% CI, 20.3–NE），12个月总生存率为82%（95% CI, 72–89），18个月总生存率为75%（64–83）。

事后分析显示，中位疾病控制持续时间（DoDC）为14.6个月（95% CI, 7.2–18.4；IQR为5.3-NE）。总体而言，36%的患者（95% CI, 26–47；32/88）接受塔拉妥单抗治疗实现了至少52周的持续疾病控制。在阿替利珠单抗组48例患者中，17例（35%）观察到持续疾病控制；在度伐利尤单抗组41例患者中，有15例（37%）观察到持续疾病控制。共有29例（33%）患者是在疾病进展后开始接受塔拉妥单抗治疗。

图4 PFS、OS、DCR结果

21例患者（24%；95% CI, 15–34）达到客观缓解，其中19例为经确认的部分缓解（PR），2例为经确认的完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DoR）为16.6个月（95% CI, 7.1–NE）。疾病控制率（DCR）为60%（95% CI, 49–71；53/88）。

图5 所有患者肿瘤缓解情况

研究结论

在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线维持治疗中，塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂展现出可控的安全性、持久的疾病控制效果以及前所未有的生存获益。

专家点评

塔拉妥单抗作为一种靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE），可同时结合肿瘤细胞表面的DLL3抗原和T细胞上的CD3受体，激活T细胞并定向引导其特异性杀伤表达DLL3的肿瘤细胞。而因其独特的作用机制，塔拉妥单抗在SCLC治疗中同时展现出靶向治疗和免疫治疗的双重特点：缓解率高，精准低毒（靶向治疗特点）；持久缓解，长期生存（免疫治疗特点）。

基于DeLLphi-307和DeLLphi-304研究，塔拉妥单抗治疗3线及以上SCLC，治疗2线SCLC的适应症申请已被国家药品监督管理局药品审评中心受理。此外，上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（博鳌研究型医院）也依托“先行先试”政策正在申请引进塔拉妥单抗，药物即将可及。欢迎患者前来本人门诊挂号咨询。

专家门诊信息：

周二上午瑞金总院，专家门诊

周二下午瑞金古北分院，专家门诊

周四上午瑞金总院，特约专家门诊

周四下午瑞金总院，国际医疗中心门诊

周五上午瑞金古北分院，专家门诊

*非头对头研究，谨慎解读

专家简历

项 轶 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

呼吸与危重症医学科

医学博士，主任医师、研究生导师、瑞金古北分院呼吸科主任

美国国立卫生中心国家癌症研究所高级访问学者

美国约翰霍普金斯大学医院访问学者

2021年上海市优秀呼吸医生

中华医学会呼吸分会 胸膜与纵隔疾病学组（筹） 副组长

中华医学会呼吸分会 介入学组委员

中国老年医学学会呼吸病学分会 介入学组委员

中国肺癌防治同盟预防委员会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委员会委员

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委员会委员

国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组委员

上海市抗癌协会胸部肿瘤、肿瘤呼吸内镜、脑转移等专委会委员

上海市医学会呼吸分会肺癌学组 副组长

参考文献

[1] Paulson KG, et al. 2025 WCLC, OA13.01

[2] Paulson KG, et al. Safety and activity of tarlatamab in combination with a PD-L1 inhibitor as first-line maintenance therapy after chemo-immunotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer (DeLLphi-303): a multicentre, non-randomised, phase 1b study. Lancet Oncol. 2025 Sep 8:S1470-2045(25)00480-2.

来源：壹生