摘要：最新全球癌症统计报告显示，每年全球新发肺癌病例248万例，死亡病例181.7万例[1]。在中国，每年新发肺癌病例106.06万例，死亡病例73.3万例，均居所有癌症类型首位[2]，这已成为中国乃至全球肿瘤防治领域的重大挑战。现代医学手段如手术、放化疗、免疫治疗

最新全球癌症统计报告显示，每年全球新发肺癌病例248万例，死亡病例181.7万例[1]。在中国，每年新发肺癌病例106.06万例，死亡病例73.3万例，均居所有癌症类型首位[2]，这已成为中国乃至全球肿瘤防治领域的重大挑战。现代医学手段如手术、放化疗、免疫治疗及靶向治疗虽能在一定程度延缓肺癌病情进展[3-4]，但仍存在患者不良反应明显、生活质量较低、预后较差等问题[5]。中医药在守正中创新，传承中发展，形成了独特的肺癌治疗方案。越多越多的研究表明，中药在抗肺癌中发挥重要作用，中药抗肺癌已日益成为研究热点[6]。

中医治疗肺癌具有悠久历史和丰富临床实践经验[7]。依据其发病机制、临床表现及相关文献记载，可归属于“肺积”“息积”“息贲”等范畴[8-12]。如《难经》中记载：“肺之积，名曰息贲。在右胁下，覆大如杯。久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅”；《素问》亦载：“帝曰：病胁下满气逆，二三发岁不已，是为何病？歧伯曰：病名曰息积……积为导引服药，药不能独治也”；叶天士《叶选医衡》中亦有“息贲者，五积中之肺积也，喘息奔急，亦名息积，右胁下必有积块以别之”的论述。

国医大师洪广祥多从正虚痰瘀互结立论论治肺癌，常采用扶正与祛邪中药联用，以改善肺癌患者自身内环境[13]。国医大师刘嘉湘则提出，肺癌病位虽在肺，却与脾肾密切相关。治疗中强调“治病必求于本”，创立扶正培本治癌大法[14]。基于此，近年来诸多学者聚焦于防治肺癌的中药研究，成功从中分离出多种活性成分，其中皂苷便是一类重要成分。

皂苷是一类具有生物活性的天然化合物，广泛存在于五加科、伞形科、豆科、薯蓣科、百合科等药用植物中。其化学结构主要由皂苷元与糖、糖醛酸或其他有机酸结合而成；根据皂苷元结构的差异，可分为三萜皂苷和甾体皂苷两大类。其中，糖组分主要包括葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖及其他戊糖，常见的糖醛酸则以葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸为主。研究表明，皂苷类成分具有广泛的抗癌活性[15]，可显著增加机体免疫应答，上调干扰素调节因子、肿瘤坏死因子等免疫相关基因的表达[16]。同时，由于其对正常人体细胞的抑制作用较弱，能够弥补常规化疗的不足，因此其抗癌活性近年来受到学界的广泛关注[17-19]。

作为中药关键成分之一，皂苷类成分凭借其多组分、多靶点、多通路的特点，发挥减毒增效、逆转耐药、调节免疫等作用，已成为中药治疗肺癌研究中最活跃且进展最快的领域之一。皂苷类成分可以调控肺癌免疫微环境，提升机体免疫力，发挥“扶正”作用，亦可通过诱导细胞凋亡、抑制增殖和侵袭、抑制上皮间质转化（EMT）、调控糖酵解、抑制肿瘤血管生成、促进铁死亡以及调控细胞自噬等机制抑制肺癌生长，进行“祛邪”，展现出了广阔的应用前景和显著的优势。本文系统梳理中药皂苷类成分治疗肺癌的作用机制，旨在为临床中药治疗肺癌提供理论依据，并为临床新药研发提供新思路。

1 诱导肺癌细胞死亡

1.1 诱导肺癌细胞凋亡

细胞凋亡，也称程序性细胞死亡，作为Ⅰ型程序性死亡，是机体维持组织稳态的重要机制，其调控失衡与肺癌的发生发展密切相关，因此，寻找能有效促进肺癌细胞凋亡的药物对改善预后具有重要意义[20-22]。重新激活凋亡通路、抑制抗凋亡蛋白可显著抑制肺癌细胞的增殖[23]。中药皂苷类成分如人参皂苷Rg3（Rg3）、20（S）-人参皂苷Rh2[20（S）-Rh2]，重楼总皂苷（PRTS）及重楼皂苷（PP）Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ，百合总皂苷（TSLL），裂果薯皂苷（SSPH）Ⅰ，蒺藜皂苷（GSTT）等多通过线粒体途径、内质网途径和死亡受体途径，调控B细胞淋巴瘤-2基因（Bcl-2）家族、胱天蛋白酶（Caspase）家族核心分子，从而促进肺癌细胞凋亡。

Rg3可以提高Caspase-3表达，降低Bcl-2表达，同时增加细胞内氧化应激水平，促进A549细胞凋亡[24]；还能增强死亡受体5（DR5）、Caspase-8表达，提高对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的敏感性，进而促进H358细胞凋亡[25]。20（S）-Rh2可激活Caspase-3和Caspase-9等凋亡信号通路，促进Bcl-2关联X蛋白（Bax）从A549细胞胞浆转位到线粒体，导致线粒体膜去极化，促进细胞色素C（Cyt C）由线粒体释放至胞浆，从而诱导A549细胞凋亡[26]。

PRTS通过上调Caspase-3，下调Bcl-2表达诱导A549细胞凋亡[27]。PP Ⅰ可下调Bcl-2表达，快速引发线粒体碎裂，进而诱导NCI-H661细胞凋亡[28]。PP Ⅱ能降低细胞线粒体膜电位，提高细胞内Ca2+水平及活性氧含量，同时上调Bax、cleaved-Caspase-3表达并抑制Bcl-2表达，促进A549细胞凋亡[29]。PP Ⅶ的作用机制包括：上调肿瘤坏死因子受体1（TNF-R1）和DR5表达，激活死亡受体信号通路，进而活化Caspase-3/8/9，诱导肺腺癌循环肿瘤细胞CTC-TJH-01、肺腺癌细胞H1975发生凋亡[30]；激活p53/p21通路，通过Caspase-3剪切DFF45诱导DNA损伤相关凋亡[31]；此外，还可上调Caspase-3、Bax表达并下调Bcl-2表达，诱导H460细胞凋亡[32]。

TSLL通过上调Bax、激活pro Caspase-3，并下调Bcl-2表达，诱导A549细胞凋亡[33]。SSPH Ⅰ通过上调Bax、Caspase-3/9表达及下调Bcl-2表达，诱导NCI-H1299细胞凋亡[34]。GSTT可上调程序性细胞死亡4（PDCD4）表达，同时升高p27、cleaved-Caspase-3、Caspase-3水平，诱导A549细胞凋亡[35]。

1.2 调控肺癌细胞铁死亡

铁死亡是2012年被发现的一种新型程序性细胞死亡方式[36]。大量研究证实，铁死亡参与调控多种肺癌相关靶蛋白及靶基因[37-38]，并在肺癌治疗中展现出独特价值，尽管具有侵袭性和耐药性的肺癌细胞对传统的治疗方式产生抵抗，但铁死亡却能显著提升其治疗敏感性[39]。

柴胡皂苷（SS）A能提高细胞内脂质过氧化水平及Fe2+浓度，降低谷胱甘肽（GSH）含量，下调溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、溶质载体家族40成员1（SLC40A1）表达，上调转铁蛋白（Transferrin）表达，抑制醌核转录因子红细胞系-2p45相关因子-2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）通路，进而诱导肺癌A549细胞铁死亡[40]。

1.3 调控肺癌细胞自噬

自噬是一种Ⅱ型程序性死亡，在癌症发生过程中呈现复杂作用：在癌变初始阶段，自噬可通过减少DNA损伤和突变，抑制正常细胞向肿瘤细胞的转化；而在实体瘤中，自噬已被证明可通过促进肿瘤生长、增强细胞存活等机制推动肿瘤发展[41-42]。具体到肺癌，自噬的作用具有双重性：既可促进肺癌进展，也可能抑制其发展[43]。PP Ⅰ能够通过上调腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平，下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）C1复合物及其下游靶蛋白[mTOR、P70核糖体蛋白S6激酶（P70S6K）、真核翻译起始因子4E结合蛋白（4EBP）]的磷酸化水平，从而激活AMPK/mTOR信号通路，上调微管相关蛋白轻链3（LC3）表达，诱导肺癌细胞发生自噬[44]。

2 调节肿瘤微环境与代谢

2.1 调控肺癌肿瘤免疫微环境

肿瘤细胞可通过分泌免疫抑制因子，如转化生长因子（TGF）-β和白细胞介素-10（IL-10）等，抑制效应T细胞的活性和功能。同时促进调节性T细胞和髓系抑制细胞等免疫抑制细胞的聚集，进一步抑制机体免疫应答，从而实现免疫逃逸[45]。大量研究表明，中药可有效干预肺癌细胞的免疫逃逸，改善肿瘤免疫抑制状态，增强机体免疫功能[46]；其中绞股蓝皂苷（XLIX）、竹节参皂苷（SPJ）、西洋参总皂苷（TAG）等中药皂苷类成分，可通过下调炎症因子水平，调节免疫功能，改善免疫逃逸等机制抑制肺癌瘤体生长。

XLIX可使黏蛋白域3（Tim-3）与可溶性Tim-3（sTim-3）比率降低，同时下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ干扰素（IFN-γ）等免疫细胞因子水平，从而改善非小细胞肺癌的免疫逃逸[47]。

SPJ能下调核因子-κB（NF-κB）p65、结合环氧化酶2（COX2）和Toll样受体4（TLR4）表达，抑制TRL4/NF-κB信号通路，升高CD3+、CD4+细胞比例及CD4+/CD8+值，下调TGF-β、IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子水平，通过减轻炎症反应，改善机体免疫功能抑制肺癌瘤体增生[48]。

TAG能升高血清中IL-2水平、降低IL-10水平，发挥免疫调节作用；并能缓解顺铂导致的小鼠体质量和脾脏指数的降低，增强小鼠免疫功能，从而抑制Luc-A549肺癌小鼠瘤体生长[49]。

2.2 调控肺癌细胞糖酵解

肿瘤细胞即使在氧气供应充足的情况下，仍更倾向于采用无氧糖酵解途径来代谢和获取能量，这种现象被称为Warburg效应。该效应能够支撑肿瘤细胞的快速生长和增殖，因此阻断糖酵解过程可以有效抑制肿瘤细胞的增殖甚至直接杀伤肿瘤细胞[50-51]。糖酵解与肺癌的发生发展密切相关，研究表明，中药活性成分通过调节糖酵解过程能够有效抑制肺癌的发展[52]。其中，白头翁皂苷（ANE）、Rh2等皂苷类成分能够通过抑制肾素血管紧张素系统（Ras）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等糖酵解相关信号通路，下调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、人肾小管上皮HK细胞（HK）、肌肉丙酮酸激酶同工酶（PKM2）、血清乳酸脱氢酶A（LDHA）等糖酵解关键酶的表达，影响乳酸生成、改善酸性微环境，从而干扰糖酵解过程，发挥抑制肺癌作用。

ANE能够抑制Ras/MAPK信号通路，下调Ras、GLUT1、单羧酸转运蛋白4（MCT4）表达；同时降低细胞上清液中乳酸、丙酮酸及糖酵解关键酶GLUT1、HK、PKM2、LDHA含量，升高葡萄糖水平，通过抑制肿瘤细胞糖酵解进而抑制NCI-H460细胞生长[53]。

Rh2能够通过抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）/细胞髓细胞瘤病癌基因蛋白（c-myc）通路，并下调糖酵解关键酶PKM2及LDHA表达，减少乳酸生成、改善酸性微环境，从而干扰糖酵解过程[54]。

2.3 抑制肺癌肿瘤血管生成

血管生成是肿瘤细胞重要获得性特征之一，是从原有内皮细胞中新生血管的过程。持续的血管生成能够为肿瘤细胞提供营养物质并实现气体交换，使肿瘤细胞比正常细胞生长的更快[55]。由于血管生成与肺癌的发生、发展及浸润、转移密切相关，调控血管生成已成为肺癌治疗的重要策略[56]。目前，单纯化学药抗血管生成治疗存在诸多局限，而中药及其有效成分因在抗肿瘤血管生成中表现出高效、低毒、经济等优势，日益受到关注[57-58]。

其中，Rg3和白头翁总皂苷（PTS）等皂苷类成分能够通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的表达，发挥抑制肿瘤血管生成的作用，同时还能抑制淋巴管生成以阻止肿瘤转移扩散。

具体而言，Rg3可抑制TGF-β1和细胞外调节蛋白激酶（ERK）的mRNA表达，通过阻断TGF-β1/ERK信号通路，下调VEGF-C、VEGFR-3的表达，从而抑制淋巴管生成[59]。PTS则能下调VEGF表达，进而抑制肺癌瘤体血管生成[60]。

3 抑制肿瘤生长与转移

3.1 抑制肺癌细胞增殖和侵袭

不受控制地增殖是肿瘤细胞的核心特征[61]。而肺癌的侵袭和转移是导致患者死亡的重要原因，约90%癌症患者的死亡可归因于癌细胞的侵袭及转移[62]。尽管近年来肺癌临床治疗取得一些进展，但抑制其侵袭和转移仍然面临巨大挑战，故探索新的干预手段具有重要临床意义。

近年来研究证实，中医药在抑制肺癌的侵袭和转移中发挥重要作用[63]。其中，皂苷类成分如人参皂苷Rh1（Rh1）、PP Ⅰ、猫爪草总皂苷（RRTS）、α-常春藤皂苷（α-Hed）、SSD、麦冬皂苷B（OPB）、SPJ、SSPH Ⅰ等可以通过表观遗传学调控，如降低间质-上皮细胞转化因子（Met）表达及调控分泌型糖蛋白（Wnt）/β-连环蛋白（β-catenin）、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）/脂肪酸合成酶（FASN）、Janus酪氨酸激酶2（JAK2）/STAT3、肝细胞生长因子（HGF）/Met等信号通路，抑制肺癌细胞的增殖、侵袭和转移。

Rh1可抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）在Ser9位点的磷酸化，下调β-catenin表达，阻断Wnt/β-catenin通路，从而抑制A549细胞的增殖[64]。PP Ⅰ除诱导凋亡外，还可以上调微小RNA 16-5p（miR-16-5p）表达、下调p-STAT3表达，通过失活STAT3信号通路抑制A549细胞增殖[65]。同时，其可下调基质金属蛋白酶MMP-2（MMP-2）表达、上调上皮细胞黏附分子蛋白E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达，抑制A549细胞的侵袭转移[66]。

RRTS通过下调轴突导向蛋白4D（Sema4D）表达，减少其与丛状蛋白B1（PlxnB1）结合，抑制c-Met信号通路，进而抑制A549细胞增殖[67]。α-Hed通过下调SREBP1和FASN表达，抑制SREBP1/FASN通路，进而抑制A459、HCC-1833细胞的增殖和迁移[68]。

SSD可以降低p-JAK2、p-STAT3表达，抑制JAK2/STAT3信号通路，同时下调IL-10表达，上调IL-2表达，抑制H460细胞增殖[69]。OPB可升高微小RNA-34a（amiR-34a）表达，降低靶基因Met表达，抑制A549细胞增殖[70]。

SPJ能上调磷脂酶和张力蛋白同源物（PTEN）表达，降低磷脂酰肌醇3激酶（p-PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）表达，通过抑制PTEN/PI3K/Akt信号通路，并下调MMP-2和MMP-9表达，抑制A549细胞增殖和转移[71]。SSPH Ⅰ还可抑制Met磷酸化，抑制HGF/Met信号通路，进而抑制PC9和A549细胞生长、侵袭和迁移[72]。

3.2 调控肺癌EMT

EMT是指细胞丧失上皮细胞特征、获得间质特征的生物学过程，与肿瘤发生发展、肿瘤细胞迁移、血行浸润及治疗耐药等多种肿瘤生物学行为密切相关。通过EMT，肿瘤细胞可获得间质表型及侵袭黏附能力，进而实现“归巢”并形成新的转移灶[73-74]。EMT在肺癌进展中扮演关键角色：在此过程中，肺癌细胞从上皮状态向间质状态转化，从而获得更强的侵袭能力[75]。研究证实，单味中药的有效成分对肺癌细胞EMT具有明确调节作用，应用前景广阔[76]。其中，延龄草总皂苷（TST）、薯蓣皂苷（Dio）、OPB、三七总皂苷（PNS）、SSD等中药皂苷类成分，可通过上调EMT标志蛋白E-cadherin表达，抑制N-钙黏蛋白（N-cadherin）及间质标志物纤连蛋白（FN）等表达，进而调控肺癌细胞EMT。

TST可上调E-cadherin表达，下调N-cadherin表达，通过抑制EMT，进而抑制A549细胞生长[77]。Dio能上调E-cadherin的表达，抑制高糖诱导的A549细胞EMT[78]。OPB可通过调控微小RNA432-5p（miR-432-5p），上调E-cadherin水平、下调锌指转录因子（Snail）表达，进而抑制EMT通路，发挥抗肺癌作用[79]。PNS可提高E-cadherin的mRNA表达，并抑制FN的mRNA表达，从而抑制A549细胞的EMT[80]。SSD则可降低磷酸化丝裂原活化蛋白激酶激酶（p-MEK）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（p-ERK）表达，抑制VEGF/VEGFR2信号通路，升高E-cadherin水平，降低N-cadherin水平，进而调控肺癌EMT[81]。

4 逆转肺癌细胞耐药

临床上肺癌的首选治疗方案为手术，但由于其起病隐匿，多数患者确诊时已丧失手术机会，因此以顺铂等药物为基础的联合化疗仍是晚期患者的一线治疗选择[82-83]。然而，化疗药物的不良反应及治疗过程中出现的耐药性，仍是尚未解决的核心问题，严重制约临床疗效并降低患者生活质量[84]。因此，探索能提高肺癌细胞化疗敏感性的新药是研究重点，而中药因兼具安全性与有效性潜力，有望成为突破肺癌治疗瓶颈的耐药逆转剂[85]。中药皂苷类成分如人参皂苷Rd（Rd）、Rg3，知母皂苷AⅢ（TA3）、RRTS、SPJ、土贝母皂苷（TBMS）等可以抑制Nrf2、mTOR、JAK-2/STAT3/程序性死亡受体配体1（PD-L1）等通路，或加速DNA损伤等机制，逆转肺癌细胞耐药，其中TA3和顺铂联用还可产生协同增效作用。

Rd能抑制Nrf2通路活性，进而增强H460细胞对化疗药的敏感性[86]。Rg3则通过抑制mTOR通路介导的磷酸戊糖途径（PPP），加速细胞DNA损伤，增强A549细胞对放疗的敏感性[87]。TA3与顺铂联用可明显抑制JAK-2和STAT3的磷酸化，抑制JAK-2/STAT3信号通路，提高A549/DDP细胞对顺铂的敏感性[88]。RRTS能上调Bax和cleaved-Caspase-3表达，下调Bcl-2、自噬相关基因1（Beclin1）、血清微管相关蛋白轻链3-Ⅱ（LC-3Ⅱ）/微管相关蛋白轻链3-I（LC-3Ⅰ）表达，通过抑制自噬和诱导凋亡逆转PC-9/ER细胞对表皮因子生长受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的耐药性[89]。SPJ可抑制Akt磷酸化，降低PI3K/Akt通路活性，并下调多药耐药基因1（MDR1）、P-糖蛋白（P-gp）表达，进而逆转A549细胞耐药性[90]。TBMS能够通过上调p53、Caspase-3、Bax表达，并下调Bcl-2表达，诱导凋亡逆转A549细胞系对顺铂的耐药性[91]，中药皂苷类成分治疗肺癌的作用机制总结见表1。

5 结语与展望

在当前肺癌治疗面临瓶颈的背景下，中药皂苷类成分因其作用机制丰富、多途径多靶点的特性受到广泛关注。尽管目前尚无临床试验证实其可完全治愈肺癌，但大量细胞实验与动物模型研究已为其抗肺癌作用提供了坚实的循证支持。综合现有研究可见，诱导细胞凋亡仍是中药皂苷类成分抗肺癌的核心途径，而抑制细胞增殖与侵袭、逆转耐药、调控EMT等机制的研究亦较为深入；相比之下，调控肿瘤免疫微环境、干预糖酵解、抑制血管生成、诱导铁死亡及调控自噬等领域的研究则相对薄弱。

具体到不同皂苷成分，人参皂苷的抗肺癌研究最为广泛，其机制涉及诱导凋亡、抑制增殖侵袭、逆转耐药、抑制血管生成、调控糖酵解等多个方面；PP的研究多聚焦于诱导凋亡、抑制增殖侵袭及调控自噬；SPJ可通过抑制增殖侵袭、逆转耐药、调节肿瘤免疫微环境等途径延缓肺癌进展；SS则在抑制增殖侵袭、调控EMT、诱导铁死亡等方面展现出良好潜力；而其他皂苷类成分的抗肺癌机制相对单一。

当前研究仍存在以下问题：①药效评价多未基于病证结合动物模型开展，与临床实际契合度有待提升；②现有研究多关注单一通路的上下游分子，对各信号通路及靶点间的交互作用探索不足；③不同皂苷类成分的联合应用是否可增强疗效，仍需进一步验证；此外，萜类、黄酮类、醌类、多酚类、生物碱等其他抗肿瘤活性成分与皂苷类的联合效应，也可作为未来研究方向；④有研究指出，中药皂苷类成分肠道吸收差、生物利用度低，难以直接入血起效，其疗效多依赖肠道菌群将其酶解为苷元后发挥[92]，这一特点需引起重点关注。

中西医结合是肺癌治疗的重要趋势。未来研究应整合现代技术与现有成果，推动多学科交叉，借助网络药理学等方法深入解析中药皂苷类成分抗肺癌的上下游调控基因及蛋白质的多维度、多信号转导机制；同时，需结合肺癌病因病机构建病证结合模型，以更精准地评估疗效、阐明中医药理论的科学内涵；此外，应积极开展临床研究，重点关注提高皂苷类成分的生物利用度，例如通过识别特异性肠道菌群并将其与皂苷类成分联合应用，以增强药效。

来 源：郑成垒，王成志，李东东，杨振耀，李文君，赵戈蕾，张 山，刘培民．中药皂苷类成分治疗肺癌作用机制研究进展 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(9): 2660-2671.

来源：天津中草药一点号