摘要：2025年9月25日（当地时间），诺和晟泰创新药研究团队在药物化学领域国际权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上在线发表论文《Discovery of CaSR Peptide Agonists via Multista
转自：阳光诺和
2025年9月25日（当地时间），诺和晟泰创新药研究团队在药物化学领域国际权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上在线发表论文《Discovery of CaSR Peptide Agonists via Multistage Screening: In Silico Design, In Vitro Validation, and In Vivo Efficacy》，并收录于专刊“Peptide Therapeutics”。
图 iCVETide®平台闭环工作流程
计算机辅助药物设计技术（CADD）旨在提高模拟的准确性，开发新的算法，创建多样化的数据库，提高模型的泛化能力，并建立更可靠的评分函数，已经彻底改变了药物设计模式。公司拥有iCVETide®多肽新药发现平台，利用CADD技术加速多肽创新药物分子的发现速度并大幅降低筛选成本。
iCVETide®平台从分子发现到先导化合物，实现“计算-湿实验”闭环，集成了药物设计的四种功能：（1）分子对接：针对靶点的多肽分子亲和力筛选工作流程从使用TideA20+功能进行分子生成开始，然后进行诱导拟合对接，以预测结合模式和亲和力。（2）分子动力学模拟：选择的模板肽进行分子动力学（MD）模拟来研究它们的稳定性并揭示它们在原子水平上的结合模式。（3）自动化多肽合成：具有高亲和力和稳定性的候选多肽序列优先用于湿实验室分析的合成和实验验证。（4）生物学评价：湿实验室生物学结果反馈到修饰优化阶段，并通过MD模拟重新评估多肽分子。这个迭代过程形成一个闭环优化循环，直到获得所需的多肽先导化合物。iCVETide®平台涵盖了从分子筛选、分子合成到生物活性验证的整个先导化合物发现过程，为药物发现提供一站式解决方案。
研究亮点
该研究基于自主研发的iCVETide®平台精准发现新型钙敏受体（CaSR）激动剂，具体流程如下：设计的肽经过分子对接、排序进行虚拟筛选，结合自由能低于模板肽KP-2067的肽序列通过湿实验进一步评估，得到苗头分子，并对其进行结构优化，提高成药性。此外，对获得的优选化合物进行分子模拟以阐明其结合机制。最后通过体内药效和ADME评价得到先导化合物6g。
构效关系分析
基于药化及计算专家的经验，在模板肽的P2、P3、P4、P6位点进行改构，总结了多肽的构效关系，表明P2适合疏水（HYB）基团，P3适合EWG基团，P4适合HYB和氢键供体（HBD）基团，P6号适合氢键受体（HBA）基团。
图 多肽构效关系分析图
PCA聚类结果显示具有相同位置修饰的肽紧密地以各自独立的簇聚集。在P3位点修饰的肽（4a-4e）与3具有结构相似性，因此紧密地聚集在一起，但4b例外，它属于含有5a-5h的簇。5a-5h在P2、P4、P6位有修饰，在PCA分析中形成两个密切相关的聚类。6a-6g尽管结构相似，但其亲和度表现出显著的差异，这表明即使涉及二硫键的微小修饰也会导致影响EC50值。其中，6g对CaSR的激动活性（EC50）较Etelcalcetide提高8.8倍。
机制研究
体外药效研究：评价6g在体外加钙和不加钙的条件下对CaSR的激动活性，结果显示在没有钙的情况下，6g的CaSR激动剂活性也被检测到，而6g的EC50比在1.2 mM Ca2+存在下的降低约10倍，结合文献，推测6g是正向变构调节剂。
分子对接：6g显示其与CaSR的结合自由能为-59.38 kcal/mol，相对于计算的Etelcalcetide（-43.86 kcal/mol）较低，说明6g与CaSR的相互作用较强。其中，6g与A链的Lys225、Glu481和B链的Asp215、Leu242、Arg172、Asn189、Thr195之间形成了氢键。6g的胍基与A链的Glu241、Glu251和B链的Glu229、Asp480、Asp484形成了盐桥。有趣的是，6g的苯基与B链的His192的芳香基团形成了π-π堆叠相互作用。
A)
B)C）
分子动力学模拟：分子动力学结果显示CaSR和6g的RMSD均值均在2.5 Å以下，其中CaSR的RMSD略高，表明结合相当稳定，进一步验证了对接过程。6g的RMSF总体在4 Å以下，除了C端7位α碳在4.25 Å上下波动。在细胞外结构域（ECD，PDB残基指数20-362和391-512）内测量了两条CaSR链A和B的RMSF，这些结构域形成了肽的结合口袋。这两条链的残基在500 ns MD生产过程中残基指数在150-320之间，表现出显著的稳定性，在1.5 Å以下。模拟约400ns后，MM-GBSA总结合自由能稳定在-70 kcal/mol左右。虽然在最后100毫秒内观察到略有下降，但总体自由能分布表明在轨迹结束时收敛。对结合有重要贡献的关键残基包括E241、E250、E251、H254和E228，这与氢键分析基本一致（图7F）。关键结合残基E241、E251和E228与肽6g形成盐桥，频率分别为81%、99%和52%；而残基E250和H254形成氢键的概率分别为47%和33%。
体内药效验证
正常动物模型和5/6肾切除模型试验结果显示6g降低PTH的能力优于Etelcalcetide。
体外ADME测试
评价了6g对人肝微粒体（HLMs）的CYP抑制作用、代谢稳定性和血浆稳定性，结果显示与Etelcalcetide稳定性相当。
综上所述，体外实验结果、分子对接和分子动力学模拟表明，6g是CaSR的正向变构激动剂，降低PTH能力优于Etelcalcetide。体外和体内的成药性评价显示6g作为治疗SHPT安全有效的候选药物的可行性。作为一种潜在的治疗选择，6g有望为血液透析的SHPT患者提供治疗优势。
《Journal of Medicinal Chemistry》是美国化学会（American Chemical Society）出版的药物化学领域权威期刊，1959年创刊，半月刊，中科院1区（TOP期刊）。主要发表药物设计、作用机制、化学生物学等研究。
基于自研的iCVETide®多肽新药发现平台，目前该项目已获得临床前候选化合物（PCC），完成了药学研究，正在GLP安评阶段，实验进展顺利。该管线预计2026Q1申报临床。
成都诺和晟泰生物科技有限公司是一家以多肽药及小分子化药为主，集药品研发、技术服务及技术转让为一体的创新型综合研发转化高新技术企业。传承集团公司北京阳光诺和药物研究股份有限公司（股票代码：688621）的业务模式，诺和晟泰形成“全创新链+全产业链”的核心竞争体系，通过资源整合，实现了高质、高效、高度专业化的技术服务，助力医药企业的创新发展。为了顺应医药市场的需求，公司以自主创新谋发展，实施“最具效率全链条研发服务+最具市场价值创新药物开发”双引擎驱动发展战略。现已为100余家省内外知名医药企业提供专业技术服务，有望成为全国领先的药物研发转化企业，为国内外客户提供“创新、识卓、业专、效捷”的研发服务。公司已获国家知识产权优势企业、四川省知识产权强企培育企业、国家高新技术企业、四川省瞪羚企业、四川省中试研发平台、四川省专精特新中小企业、四川省企业技术中心、四川企业技术创新能力百强企业、四川企业技术创新能力最具潜力20强企业、成都市新经济梯度培育示范企业、成都市企业技术中心等国家及省市级各项荣誉资质。
来源：新浪财经
