摘要：吸烟是多种疾病的重要危险因素。在炎症性肠病 (IBD) 中，其作用具有亚型特异性：对克罗恩病 (CD) 有害，而对溃疡性结肠炎 (UC) 具有一定的保护作用，且戒烟常常诱发UC的复发，其潜在机制尚未阐明。既往研究表明，IBD患者普遍存在肠道菌群失衡，受遗传、饮
吸烟通过调节代谢组学特征和黏膜微生物群，影响炎症性肠病患者的肠道免疫系统
Smoking affects gut immune system of patients with inflammatory bowel diseases by modulating metabolomic profiles and mucosal microbiota
PMID: 40854688 [IF=25.8]
背景
吸烟是多种疾病的重要危险因素。在炎症性肠病 (IBD) 中，其作用具有亚型特异性：对克罗恩病 (CD) 有害，而对溃疡性结肠炎 (UC) 具有一定的保护作用，且戒烟常常诱发UC的复发，其潜在机制尚未阐明。既往研究表明，IBD患者普遍存在肠道菌群失衡，受遗传、饮食和药物等因素影响，其特征为短链脂肪酸 (SCFA) 产生菌减少及硫酸盐还原菌增加。近期证据提示，吸烟及戒烟同样可导致肠道菌群改变。因此，深入探讨吸烟通过肠道菌群及其代谢物对IBD不同亚型产生差异性影响的机制，对于理解疾病发生发展规律并指导临床干预策略具有重要意义。
方法
本研究纳入不同吸烟状态的IBD患者及健康对照，采集唾液、粪便和结肠冲洗液样本，进行16S rRNA基因测序以分析菌群组成。采用气相色谱-质谱联用技术定量粪便代谢物。在机制研究中，建立无菌及单菌定植小鼠模型，评估口腔来源细菌在肠道定植及免疫调控中的作用，并采用草酸唑酮和TNBS诱导的化学性结肠炎模型，系统比较吸烟相关菌群对UC与CD炎症反应的影响。
结果
在IBD患者中，研究人员比较了不同吸烟状态 (从未吸烟、已戒烟、当前吸烟) 对肠道菌群和代谢物的影响。结果显示，虽然粪便菌群的α多样性和β多样性在不同吸烟状态下存在显著差异，但未发现稳定的差异属，且基于UniFrac距离的分析提示吸烟并未显著改变IBD患者与健康对照之间的菌群扰动。属水平分析显示，UC患者中常升高的Escherichia-Shigella在吸烟者中反而下降。唾液菌群分析表明，UC患者中Capnocytophaga和Gemella等属较健康对照升高，但在吸烟者中低于戒烟者，提示吸烟可能降低与IBD相关的口腔菌群丰度，但其功能尚不明确。总体而言，单纯菌群组成的变化不足以解释吸烟对UC与CD的相反效应。
相比之下，粪便代谢物的差异更加显著。UC患者中，吸烟者的主要短链脂肪酸 (如乙酸和丁酸) 水平较戒烟者显著升高，CD患者中亦观察到相似趋势。此外，芳香族化合物 (如氢醌、邻苯二酚和4-羟基苯甲酸) 在吸烟UC患者的粪便中也显著高于戒烟UC患者。综上，吸烟可能主要通过调控粪便代谢组特征，而非显著改变菌群组成，进而影响IBD的发病过程。
图1 吸烟影响结肠黏膜相关菌群组成
(A) 冲洗液样本中各属的相对丰度热图。基于Pearson相关系数的Ward层次聚类分析将参与者分为A、B、C三组 (P
既往研究表明，结肠黏膜相关菌群因与宿主免疫系统密切的相互作用，在IBD发病机制中具有重要作用。为探讨吸烟的影响，本研究基于结肠镜冲洗液样本分析发现，所有受试者的菌群组成可聚类为A、B、C三组，其中吸烟UC患者菌群聚类在C组的比例明显升高，而在B组比例较低。C组菌群特征显示黏膜中口腔来源细菌 (如Veillonella、Streptococcus、Haemophilus) 丰度增加。进一步基于吸烟状态的分析发现，吸烟UC患者的Streptococcus丰度显著高于从未吸烟者；在吸烟CD患者中亦呈相似趋势，但差异无统计学意义。综合结果提示，吸烟可能通过改变结肠黏膜相关菌群，尤其是促进口腔菌群在结肠黏膜的异位定植，从而对IBD的病程产生重要影响。
研究人员进一步探讨吸烟是否促进口腔细菌在结肠黏膜中的定植。肠道免疫系统 (如分泌IgA的细胞) 在塑造黏膜微生物群中具有重要作用。既往研究表明，乙酸 (在吸烟UC患者中水平升高) 可通过调控IgA的产生和亲和力影响菌群。本研究也发现，在UC患者中，粪便中IgA浓度及IgA包被细菌比例与乙酸水平呈正相关。但不同吸烟状态的患者之间，IgA水平及IgA包被微生物群组成并无显著差异，提示吸烟相关的口腔细菌异位定植并非由IgA介导。
值得注意的是，具有抗菌活性的芳香族化合物 (如氢醌) 在UC吸烟者中显著升高。体外实验显示，氢醌抑制了CAG7和CAG8菌株的生长，却促进了CAG4的Streptococcus和Haemophilus增殖。体内实验进一步证实，口服氢醌可改变小鼠肠道和黏膜菌群组成，并增强Streptococcus在结肠黏膜的定植趋势。综上，吸烟UC患者结肠内升高的芳香族化合物可促进口腔来源细菌在结肠黏膜中的异位定植。
已有研究表明，部分口腔细菌可促进结肠中1型辅助性T细胞 (Th1) 的分化。为评估CAG4 菌群是否影响结肠T细胞谱系，我们从患者唾液样本中分离出10株CAG4相关口腔菌株，并将其定植于无菌小鼠体内以检测对结肠免疫的作用。其中有4-5株可在小鼠肠道内定植。虽然定植未影响CD4+和CD8+T细胞数量，但可诱导Th1、Th17及产生干扰素IFN-γ的CD8T细胞。在这些菌株中，Streptococcus属在C组受试者结肠黏膜中显著富集，因此成为研究重点。进一步分析两株分离菌株S. mitis与S. rubneri (其16S rRNA基因序列分别与 ASV5和ASV16完全一致)，发现它们在UC吸烟者结肠黏膜中丰度均呈升高趋势。然而，仅S. mitis的单一定植可诱导Th1和CD8⁺ T 细胞，而S. rubneri无此作用。基因组比较显示，S. rubneri缺乏essD基因，该基因编码ESAT-6类分泌系统组分，已知与S. aureus诱导的Th1/Th17应答相关。图2 Streptococcus mitis在UC与CD小鼠模型中表现出相反效应
(A，B) 无菌小鼠定植S. mitis后结肠固有层中Th1细胞的检测，流式细胞术代表性图以及Th1细胞的百分比和绝对数；(C) 小鼠接受草酸唑酮或TNBS (分别经皮肤和结肠) 及S. mitis处理的示意图；(D) 疾病活动指数随时间的变化曲线；(E) 结肠组织H&E染色切片代表性图像；(F) 组织学评分；(G) 草酸唑酮及TNBS结肠炎小鼠结肠固有层中的Th1细胞；(H) 产生IFN-γ的CD8⁺ T细胞。*p
在功能验证中，S. mitis被用于两种小鼠结肠炎模型：Th2介导的草酸唑酮模型 (UC模型) 和Th1介导的TNBS模型 (CD模型)。连续5天口服S. mitis后，小鼠结肠黏膜中该菌丰度显著增加。结果显示，S. mitis可减轻草酸唑酮诱导的结肠炎，但加重TNBS诱导的结肠炎。机制上，S. mitis在草酸唑酮模型中下调Tnfα和Nos2，上调Il1b；在TNBS模型中则上调Cox2。此外，在两种模型中，S. mitis均上调结肠Th1细胞和产生IFN-γ的CD8⁺ T细胞水平。
综上，S. mitis在结肠的异位定植可能是导致吸烟对UC与CD产生相反效应的关键机制，其作用主要通过诱导Th1型免疫应答实现。
结论
本研究证明了吸烟可通过调节黏膜微生物群而影响肠道免疫系统，为理解吸烟在UC和CD中分别产生保护性或有害作用提供了新的见解，并有助于解释为何UC患者在戒烟后常出现病情加重。
致谢
中南大学湘雅三医院 周玉莹
浙江大学医学院附属第二医院 孙誉郝
中南大学湘雅三医院 陈杰
中南大学湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
参考文献
1. Miyauchi E, Taida T, Uchiyama K, et al. Smoking affects gut immune system of patients with inflammatory bowel diseases by modulating metabolomic profiles and mucosal microbiota. Gut. Published online August 25, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2025-334922
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
来源：医脉通消化科一点号
