中南湘雅冯莉团队：癫痫研究新突破，“系统-中枢”炎症靶点发掘

摘要：全球范围内，癫痫与脑功能疾病严重影响人们健康。我国一代一代的临床和基础科学家为了患者能够获得更好的诊断和治疗而努力。近年来，本领域取得了快速的发展，为癫痫与脑功能疾病的诊治带来更多的希望和更好的治疗选择。北京医学会脑电图和神经电生理分会以及北京神经科学学会脑电

全球范围内，癫痫与脑功能疾病严重影响人们健康。我国一代一代的临床和基础科学家为了患者能够获得更好的诊断和治疗而努力。近年来，本领域取得了快速的发展，为癫痫与脑功能疾病的诊治带来更多的希望和更好的治疗选择。北京医学会脑电图和神经电生理分会以及北京神经科学学会脑电生理与脑节律疾病专委会致力于神经电生理学专家和临床医师的学术交流。岁末年初，在中国抗癫痫协会支持下，我们对我国本年度在癫痫、脑电生理与脑节律疾病领域的突出研究工作进行陆续介绍，展示我国青年学者的风采，赓续前行，奋楫争先，促进学术活动蓬勃发展。

湘雅医院神经内科冯莉教授团队：

从“系统-中枢”免疫炎症切入发掘颞叶癫痫中枢炎症调控的干预新靶点

颞叶癫痫（TLE）是常见的成人局灶性癫痫，常常趋向于药物难治。探索针对TLE有效的治疗方式，始终是癫痫学界长期的重点。中南大学湘雅医院神经内科冯莉教授团队在Advanced Science（中科院1区Top期刊，IF=16.3）杂志上以Research Article形式发表题为“外周血Th1/Th2失衡介导中枢小胶质细胞炎症反应参与TLE疾病进展”的原创研究论文。

研究背景

TLE的病理、生理机制复杂，还尚未完全阐明。越来越多的研究发现，中枢炎症和系统性炎症在TLE的发生与发展中起到了重要作用，癫痫反复发作可致神经元兴奋性和突触功能改变，同时引起机体外周和中枢均产生系列免疫炎症反应，形成“炎症-癫痫发作”的恶性循环。更多的证据表明，作为系统免疫的核心组成部分，CD4+T细胞不仅能够分泌促炎或抗炎细胞因子，还可穿越受损的血脑屏障，直接与中枢神经系统的小胶质细胞发生交互作用。该动态交互网络或在局部炎症扩散及致痫病灶的形成及进展中起到关键作用。

在TLE患者和动物模型中，外周血中多种促炎标志物的显著升高，证实了癫痫会引起机体系统性炎症反应。此外，TLE患者和动物模型中血脑屏障的完整性受到破坏，使外周免疫细胞进入中枢神经系统成为可能。尽管此类研究显示癫痫疾病的系统性炎症和中枢炎症或存在重要关联，但二者如何通过分子和细胞机制实现跨系统的协同作用，仍是未解之谜。

基于该背景，冯莉教授团队提出假设：外周CD4+T细胞的Th1/Th2亚型失衡不仅反映了癫痫的系统性炎症状态，而且激活的CD4+T细胞还可能穿越受损的血脑屏障，与中枢小胶质细胞产生交互作用，通过调控中枢炎症并最终影响癫痫的疾病进程。为验证该假设，研究团队结合临床样本、动物模型和分子实验，设计了一系列研究，目的是揭示癫痫疾病中系统性炎症与中枢炎症的“跨界”合作。

新发现

1.揭示外周CD4+T细胞的Th1/Th2亚型失衡与中枢小胶质细胞状态演变的相互对应

本研究提取TLE患者外周血，进行了外周血单个核细胞检测，发现相较于健康对照组，TLE患者存在外周血CD4+T细胞激活，CD4+T细胞中Th1相关的促炎细胞因子如干扰素和肿瘤坏死因子的表达显著升高，Th1和Th2的CD4+T细胞比例以及T-bet/GATA3比值与神经丝轻链水平相关，该现象在TLE大鼠模型慢性期亦得到验证。Th1和Th2细胞均由Th0细胞极化而来，通常认为Th1及其分泌的细胞因子具有促炎作用，Th2及其分泌的细胞因子具有抑炎作用，Th1-Th2比例平衡共同维持机体免疫稳态。而TLE患者及动物模型外周血均存在CD4+T细胞的激活，并显著向促炎Th1型转变，且与神经元损害程度相关，这提示外周血CD4+T细胞亚型失衡可能参与并影响TLE的病理生理进程。

图1 病理机制图示

研究亦发现，TLE大鼠致痫灶（海马）和远隔皮层表达CD86+小胶质细胞明显增多，并伴有促炎因子的表达上调；而表达CD163+小胶质细胞的比率显著减少，提示抑炎作用被削弱。小胶质细胞的状态演变与TLE外周血及脑组织中CD4+T细胞的Th1/Th2极化趋势一致。因此我们推测，外周侵袭入脑的CD4+T细胞可能与中枢的小胶质细胞存在交互作用和功能调控，且状态演变相互对应。外周血CD4+T细胞Th1/Th2亚型的失衡将成为反映中枢胶质细胞炎症程度的潜在分子标志物，并且有望成为调控TLE患者中枢炎症的关键干预点。

图2 研究结果

2.解析TLE“系统-中枢”免疫炎症网络的复杂性

TLE患者外周血CD4+T细胞Th1/Th2亚型失衡与中枢小胶质细胞状态演变的对应关系，仅仅是TLE“系统—中枢”免疫炎症网络的小小一隅。课题组前期研究已证实TLE大鼠外周血存在Th1/Th2失衡并伴随有中枢和系统炎症反应。

进一步研究发现，外周CD4+T细胞可通过受损的血脑屏障浸润入脑并聚集在海马致痫灶的小胶质细胞周围，且两者空间距离非常接近，强烈提示CD4+T细胞可能与中枢小胶质细胞存在直接的交互作用。通过静脉注射CD4+T细胞耗竭剂至TLE大鼠模型，研究发现TLE大鼠海马和远隔皮质主要发挥促炎作用、表达CD86+小胶质细胞数量明显减少，而发挥抑炎作用、表达CD163+小胶质细胞明显增多，提示干预外周CD4+T细胞致使中枢神经炎症明显被削弱。

当静脉回输TLE大鼠外周血CD4+T细胞时，癫痫模型中枢小胶质细胞炎症再次被激活。由此研究证实：外周CD4+T细胞可调控中枢小胶质细胞激活状态并影响其炎症因子的释放，系统免疫对中枢炎症具有一定的调控作用并可能成为影响疾病进程的关键。

图3 大鼠海马和皮层研究结果

3.发掘TLE中枢炎症调控的全新靶点

Notch1是一种跨膜受体，其广泛表达在神经元、神经胶质和内皮细胞中，参与调控多种祖细胞的增殖、生长、分化和组织炎性反应等。近年来研究显示，Notch信号通路在调节小胶质细胞介导的先天性免疫应答中扮演着重要的角色。Notch1信号通路介导了胶质细胞被脂多糖激活后的促炎性因子和诱导型一氧化氮合酶的表达；其还可通过影响核因子κB信号通路促进缺氧诱导的小胶质细胞的激活。本研究通过对TLE患者海马组织标本信使核糖核酸测序并行差异表达基因KEEG富集分析发现，Notch1可能参与了CD4+T细胞Th1/Th2分化和中枢趋化入脑过程。因此，课题组进一步通过γ分泌酶抑制剂DAPT选择性抑制Notch1，发现抑制Notch1可降低体外经血脑屏障迁移入脑的外周CD4+T细胞的数量，逆转外周CD4+T细胞的Th1/Th2失衡，同时促使中枢小胶质细胞由促炎型CD86+小胶质细胞向抑炎型CD163+小胶质细胞转化，改善了TLE大鼠的认知功能并降低了其自发性癫痫发作频率。研究提示Notch1信号通路可能是调控TLE中枢免疫炎症的潜在干预靶点，这为TLE治疗提供了极具潜力的一个干预新靶点。

图4 研究结果

研究意义及展望

本研究深化了对“系统-中枢”炎症交互在TLE疾病进展中的作用及机制的理解，提出了外周血CD4+T细胞Th1/Th2失衡不仅是机体系统炎症的生物标志物，更可能是调控TLE中枢炎症的关键。同时，Notch1作为一个潜在的治疗靶点，为癫痫及其他可能存在“外周—中枢免疫炎症”机制的疾病治疗提供了全新的视角。

冯莉教授个人感悟

在开展本项研究的过程中，我们深刻意识到，癫痫的病理生理机制远超局部神经网络的范围，从免疫炎症的角度而言，其涵盖了系统性免疫反应与中枢炎症之间复杂且动态的交互过程。此次研究我们发现，外周免疫系统与中枢神经系统并非“单向交流”，而是借由信号分子与细胞相互作用达成的双向调节，这一观点极大突破了我们对癫痫发病机制的传统认知。

其次，我们认识到，利用跨学科方法，尤其是结合临床观察和高通量分子技术，对于揭示复杂疾病的系统及中枢机制至关重要。本研究不仅是一次有关癫痫炎症机制的有意义的探索，更是对系统生物学和神经免疫学研究范式的深刻思考。通过探索外周CD4+T细胞Th1/Th2失衡与中枢小胶质细胞状态演变之间的调控机制，我们提出了一种基于免疫微环境调控的全新疾病干预思路。

肖波教授寄语

针对癫痫这一古老的疾病，冯莉教授带领团队研究创新地发掘了癫痫免疫新机制，思路新颖，另辟新径，尤其关注了系统炎症与中枢炎症互作对癫痫疾病进展的调控。展望前景，此研究或可为诸多可能存在“系统—中枢”炎症交互机制疾病的治疗策略发掘予以启迪。深入探究外周CD4+T细胞浸润入脑对于中枢的调控，有望为癫痫的精准免疫治疗开辟道路。而如何平衡炎症反应的保护与病理应答，将是后续研究的核心要点。

该研究亦警示，科学探索应不止于对已知现象的核实，更是对未知界限的不懈挑战。癫痫疾病临床异质性决定其机制研究需更广泛的临床样本支撑，并在多样癫痫动物模型中验证结果。

总而言之，该研究为系统性炎症与中枢炎症的关联机制提供关键依据，也为未来疾病研究与治疗指引新方向。愿借由冯莉团队的努力，激发更多学者探索复杂疾病的多层次、多系统机制，共同推动精准医学的不断发展。

冯莉教授

中南大学湘雅医院

医学博士、博士后、主任医师。

神经病学博士，中南大学湘雅医院神经内科主任医师，博士研究生导师，美国耶鲁大学癫痫研究中心访问学者，中南大学湘雅医院神经内科教研室副主任。中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组委员，中国医师协会神经内科医师分会癫痫学组秘书,中国抗癫痫协会药物治疗专业委员会、精准医学与药物不良反应监测专业委员会委员，中国抗癫痫协会青年委员会委员。湖南省抗癫痫协会常务理事、秘书长，青委会主委。

《国际神经病学神经外科学杂志》编辑部常务副主任，《中华神经医学杂志》《临床神经病学杂志》编委会委员。先后主持国家重点研发项目子课题1项，国家自然科学基金项目4项、湖南省自然科学基金2项等。

现以第一作者或通讯作者在Advanced Science、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Epilepsia等国外知名期刊发表SCI论文40余篇；获湖南医学科技奖一等奖1项；参编神经病学教材、专著4部。