从三线到二线拓展胃癌抗HER2治疗之路，寻求高龄患者优化治疗策略

摘要：HER2高表达胃癌约占中国胃癌患者12%-13%，是胃癌精准治疗的重要领域。近年来，抗HER2治疗迎来了长足发展，单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）等为临床带来了诸多选择。从三线到二线，抗HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）不断突破，改写了诊疗格局。值得

编者按：HER2高表达胃癌约占中国胃癌患者12%-13%，是胃癌精准治疗的重要领域。近年来，抗HER2治疗迎来了长足发展，单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）等为临床带来了诸多选择。从三线到二线，抗HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）不断突破，改写了诊疗格局。值得注意的是，胃癌的发病高峰之一在60-70岁之间，如何进一步优化高龄患者的胃癌诊疗措施，寻求风险与获益平衡的治疗方案成为重要的临床需求。DESTINY-Gastric04不仅在≥65岁高龄患者中取得了更为显著的无进展生存期（PFS）获益，还与当前二线标准治疗方案具有更轻的血液毒性和高血压表现，取得了与之类似的生活质量，为高龄患者带来了安心的新选择。

聚焦HER2靶点，把握临床未满足需求

胃癌是我国高发癌种，国家癌症中心流行病学数据显示，我国2022年新发胃癌35.87万例，死亡26.04万例，分别居于我国恶性肿瘤的第5位和第3位，为国民健康带来沉重负担[1]。随着精准治疗的发展，HER2已成为胃癌治疗的重要靶点，有研究表明，HER2高表达弥漫性胃癌患者预后较差，可能是胃癌的独立预后因素[2]。全球范围内，HER2高表达（IHC3+，IHC2+/ISH+）约占10%~20%，中国胃癌患者则约为12%~13%[3]。

曾经，HER2高表达胃癌的化疗时代中位总生存期（OS）不足1年，自2010年ToGA研究确立了曲妥珠单抗靶向抗HER2治疗的标准地位以来，针对HER2高表达胃癌一线治疗已形成了以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗方案[4]。在此背景下，一线抗HER2治疗进展成为了临床所面对的重要问题，以《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2025）》[5]Ⅰ级推荐的二线雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案为例，其中位mOS仅为9.3个月[6]，仍有进一步提升的空间。

另一方面，胃癌是我国高发肿瘤，发病高峰之一在60-70岁之间，随着老龄化的逐渐加剧，胃癌的危害程度进一步提升。老年胃癌患者往往体质较差、合并多种病症，常用治疗方案耐受性差、疗效欠佳，往往需要耐受性、安全性更好的药物或方案[7]。

从三线到二线，T-DXd提升胃癌患者生存获益

《CSCO胃癌诊疗指南（2025）》推荐的三线及三线以上治疗方案

在HER2高表达胃癌三线及三线以上治疗方面，《CSCO胃癌诊疗指南（2025）》将T-DXd由过去的Ⅲ级推荐（1B类证据）[5]提升为Ⅰ级推荐（2A类证据）5。此次证据水平的提升主要源于DESTINY-Gastric01研究的中国注册桥接DESTINY-Gastric06研究。DESTINY-Gastric01研究在日韩曲妥珠单抗经治HER2高表达患者中，证实了对于既往中位2线治疗患者，T-DXd较化疗改善患者的mPFS（5.6个月vs 3.5个月）和mOS（12.5个月vs 8.4个月）[8]。

为进一步验证T-DXd在中国HER2高表达胃癌患者的疗效，DESTINY-Gastric06研究证实，对于曲妥珠单抗经治的HER2高表达局部晚期/转移性胃或胃食管交界部癌，T-DXd≥3线应用的mPFS为5.7月，mOS 11.1个月，与国外人群表现一致[9]。基于T-DXd在≥3线所取得了当前最长mPFS和mOS，其已成为该领域的优选治疗方案。

DESTINY-Gastric06研究OS曲线

在HER2高表达胃癌的二线治疗方面，Ⅱ期DESTINY-Gastric02研究针对欧美曲妥珠单抗经治后进展的HER2高表达晚期胃癌患者，T-DXd二线治疗的mPFS为5.6个月，mOS为12.1个月[10]。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，T-DXd二线应用的Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究重磅发布。该研究主要针对曲妥珠单抗经治后进展的HER2高表达的胃/胃食管交接部癌，按1:1分组后分别予以T-DXd与当前二线标准的雷莫西尤单抗联合紫杉醇，对比疗效、安全性及患者报告结局。研究最终纳入494例患者，其中中国大陆月约占比20%，约60%为胃癌，约15%为免疫经治患者，约60%的患者存在肝转移，约7%存在脑转移。

DESTINY-Gastric04研究设计

该研究结果显示，T-DXd单药较雷莫西尤单抗联合紫杉醇显著延长mOS，为14.7个月vs 11.4个月（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），亚组分析显示各亚组均能在T-DXd治疗中取得获益，其中HER2 IHC2+/ISH+、欧洲人群、1线治疗≥6个月进展、＜65岁、PS评分1-2、既往未经免疫治疗患者获益更为显著。

DESTINY-Gastric04研究OS结果

T-DXd较对照组显著改善mPFS，为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.74，95%CI：0.59-0.92，P=0.0074），各亚组同样在T-DXd的治疗中具有获益趋势，IHC3+、≥65岁、PS评分1-2、既往未经免疫治疗患者的PFS获益更为显著。

DESTINY-Gastric04研究PFS结果

T-DXd较对照组缓解程度更大，确认的客观缓解率（ORR）为44.3% vs 29.1%（P=0.0006）。安全性方面，T-DXd与对照组中位持续治疗时间分别为5.4个月和4.6个月，常见的≥3级治疗期间不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少（28.7% vs 35.6%）、贫血（13.9% vs 13.7%）、血小板减少（8.0% vs 3.0%）、白细胞减少（7.4% vs 12.4%）、疲劳（7.0% vs 2.6%）。需要特别关注的不良事件中，T-DXd仅1例出现≥3级间质性肺病（ILD）/肺炎，与对照组左室心功能不全发生率类似。患者报告结局方面两组表现一致[11]。

十余年来，靶向HER2治疗在胃癌领域进展缓慢。DESTINY-Gastric04研究以更优的PFS、OS打破了当前二线治疗标准方案雷莫西尤单抗联合紫杉醇的瓶颈，为患者争取了更多生存获益，即将重塑HER2高表达胃癌诊疗格局。

着眼老年患者特点，探寻优化管理策略

老年患者多合并其他基础疾病，接受多种药物治疗，管理更加复杂。同时，老年患者体质较弱、耐受性较差，治疗现状亦不理想。美国2001-2009年数据显示，＞65岁老年局限期胃癌患者中有26.5%的患者未接受任何治疗[12]；北欧2004-2014年数据显示，＞70岁的老年胃癌患者中，Ⅲ期患者有25.7%-71.5%未接受任何治疗[13]。未经治疗患者生存获益远劣于接受治疗患者，故首要任务是端正老年患者就诊意识，以期争取更多获益。

老年患者因合并症、脏器功能较差的等原因，在临床实践中需要适当调整给药剂量。AGAMENON研究显示，≥70岁老年晚期胃癌患者接受化疗时剂量降低或时间调整比例更高，但疗效并未降低[14]。GO2研究同样证实了老年化疗患者减量组与标准剂量组疗效接近，生活质量得到有效改善[15]。

老年患者接受抗肿瘤治疗时的安全性表现、耐受性、依从性较差，需要重视合理的方案选择，把握风险及获益的平衡。T-DXd作为HER2高表达晚期胃癌的新兴治疗方案，与现有的标准雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案相比，降低了严重中性粒细胞减少发生率，避免了感染风险；降低了严重高血压发生率；左室心功能不全发生率相似；ILD略高，多为1-2级，临床可控；且能够在≥65岁患者中取得更具优势趋势的PFS（＜65岁 HR=0.75；≥65岁 HR=0.72），在保障患者生存质量的前提下争取到更长时间无病生存，提升了患者整体获益[11]。此前，在乳腺癌领域，T-DXd的DESTINY-Breast01-03系列研究年龄特异性的有效性与汇总安全性分析也已经证实，T-DXd在≥65岁老年乳腺癌患者中具有良好的风险获益比，≥65岁与＜65岁患者疗效相似，相对剂量强度相似，未见新的安全性事件，整体可接受、可管理，为胃癌高龄患者提供了临床实践参考[16]。

总结

综上可见，面对当前晚期HER2高表达二线治疗效果不理想、老年患者治疗现状堪忧等问题。T-DXd从三线到二线稳扎稳打，以14.7个月的mOS刷新了HER2高表达胃癌二线治疗的生存获益，成功战胜了当前二线标准治疗方案，改写了临床诊疗格局。在DESTINY-Breast04研究中，T-DXd在≥65岁患者中争取了更具优势趋势的mPFS获益，为老年患者更好的生存奠定了基础。在临床实践中，老年患者往往具体更复杂的基线特征和更差的治疗意识，故应积极宣教，提升患者规范诊疗观念；同时，可组建以肿瘤内科、老年科、药剂科、营养科、心理科等多学科团队，通过MDT的诊疗模式形成评估-治疗-居家康复的治疗链，在把握获益及风险的前提下，为老年患者选择疗效更好、安全管理更便捷的方案，将为患者带来更多获益，提升整体治疗水平。

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