摘要：细胞的生命活动不仅受生化信号的精确调控，还深刻地受到其所处物理微环境的影响。机械生物学作为一门交叉学科，致力于揭示细胞如何感知、转导并响应力学信号，进而调控其形态、功能、分化乃至命运抉择。本综述系统阐述了机械信号从细胞外基质（ECM）传递至细胞核，并最终调控基

细胞的生命活动不仅受生化信号的精确调控，还深刻地受到其所处物理微环境的影响。机械生物学作为一门交叉学科，致力于揭示细胞如何感知、转导并响应力学信号，进而调控其形态、功能、分化乃至命运抉择。本综述系统阐述了机械信号从细胞外基质（ECM）传递至细胞核，并最终调控基因表达的完整链条。首先，我们探讨了ECM作为机械信号的源头，其刚度、拓扑结构和几何约束如何为细胞提供关键的物理线索。接着，详细论述了细胞通过整合素、粘着斑、机械敏感性离子通道以及细胞骨架系统感知和转导这些信号的核心分子机制，并特别强调了YAP/TAZ信号通路在这一过程中的枢纽作用。最后，我们深入剖析了机械信号如何通过直接的力学传递和间接的信号级联，影响细胞核的结构、染色质的可及性、组蛋白修饰和DNA甲基化等表观遗传学调控，从而实现对基因表达的精确控制。本文整合了近年来在动物和植物系统中的重要研究进展，旨在为理解力学微环境在发育、稳态维持、疾病发生和组织工程中的作用提供一个全面而深入的分子视角。

机械生物学，细胞外基质，细胞骨架，YAP/TAZ，机械转导，染色质重塑，基因表达，细胞分化

生命体是一个多尺度、动态的复杂系统，其中细胞作为最基本的结构和功能单元，其行为受到内外环境信号的精密调控。传统生物学研究长期聚焦于生长因子、激素等生化信号对细胞命运的决定作用。然而，越来越多的证据表明，细胞并非悬浮于“化学汤”中的被动实体，而是能够主动感知并响应其周围物理环境的“智能”单位。从胚胎发育过程中组织形态的建立，到成体组织稳态的维持，再到伤口愈合和疾病（如癌症、纤维化）的进展，物理力学线索无处不在，并扮演着至关重要的角色[1, 2]。细胞感知并响应这些力学信号，如基质刚度、流体剪切力、渗透压和几何约束等，并将其转化为生化信号，最终引起基因表达谱和细胞行为改变的过程，被称为机械转导（Mechanotransduction）。

机械转导是一个涉及多步骤、多模块协同作用的复杂过程。其起点是细胞外环境，主要是细胞外基质（ECM），其物理特性构成了细胞最直接的力学微环境。细胞通过其表面的特异性受体，如整合素（Integrins），感知ECM的特性，并将信号向内传递。细胞骨架，特别是肌动蛋白-肌球蛋白网络，作为细胞内的“高速公路”和“力学传感器”，不仅负责传递力，还主动产生收缩力以探测环境，并将信号进一步传递至细胞核。在这一过程中，一系列关键的信号分子和通路被激活，其中以Hippo通路的下游效应分子YAP/TAZ尤为突出，它们如同一个中心处理器，整合了来自细胞形态、细胞骨架张力等多种机械相关信息[3]。

最终，这些信号必须抵达细胞的“指挥中心”——细胞核，以实现对基因表达的调控。机械信号对细胞核的调控是双重的：一方面，通过连接细胞骨架与核骨架的LINC复合体等结构，力可以直接传递到细胞核，改变其形态、影响核孔复合物的通透性，甚至直接作用于染色质[4]；另一方面，被激活的信号通路（如YAP/TAZ）中的转录因子或共激活因子进入细胞核，招募染色质重塑复合物和表观遗传修饰酶，改变特定基因区域的染色质可及性和组蛋白修饰状态，从而启动或抑制基因转录[5, 6]。

本综述旨在系统梳理和整合近年来关于机械信号调控细胞命运和基因表达的研究成果。我们将遵循信号传递的路径，从细胞外基质的物理特性出发，深入探讨细胞的感知与转导机制，并最终聚焦于细胞核内发生的染色质结构与基因表达的深刻变革，以期构建一个从宏观物理力到微观分子事件的完整知识框架。

细胞外基质（ECM）远非一个被动的填充支架，而是一个动态、复杂的网络结构，它为细胞提供结构支持、黏附位点和生化信号，同时其独特的物理特性，如刚度、拓扑结构和几何形状，构成了细胞所能感知的第一层机械信息。细胞通过与ECM的相互作用，不断“阅读”这些物理线索，并据此调整自身行为。

基质刚度（Stiffness）或弹性模量，是ECM最受关注的物理特性之一。大量研究表明，细胞能够精确感知其附着基质的刚度，并将其作为决定细胞增殖、迁移、分化甚至病理转变的关键指令。间充质干细胞（MSCs）的命运抉择是阐释这一现象的经典范例。当MSCs被培养在模拟脑组织的极软凝胶上时（约0.1-1 kPa），它们倾向于分化为神经元；在模拟肌肉组织的中等硬度基质上（约8-17 kPa），它们会向成肌细胞方向分化；而在模拟胶原骨的硬质基质上（>30 kPa），则会优先发生骨向分化[7, 8]。这种刚度依赖性的分化不仅限于MSCs，神经干细胞在较硬的基质上会增强增殖并倾向于分化为星形胶质细胞[9]，而神经母细胞瘤细胞在硬基质上则会增强分化并抑制致癌基因N-Myc的表达[10]。

细胞感知刚度的机制核心在于细胞通过整合素与ECM建立连接，并利用肌动蛋白-肌球蛋白II（Myosin-II）产生的收缩力来“拉扯”基质。在硬基质上，细胞可以产生较大的牵引力，导致粘着斑（Focal Adhesions, FAs）的成熟和扩大，激活FAK（Focal Adhesion Kinase）等信号分子；而在软基质上，由于无法建立有效的力学抵抗，牵引力较小，粘着斑也较小且不稳定[1]。加载速率同样影响这一过程，快速的力加载能显著延长整合素与配体键的寿命，从而促进干细胞的成骨分化[11]。这种力学反馈环路是细胞区分不同刚度环境的基础。

在病理状态下，ECM刚度的改变往往是疾病进展的关键驱动因素。例如，在胰腺癌中，癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌大量胶原蛋白，导致肿瘤微环境显著硬化。这种增加的刚度通过激活转谷氨酰胺酶2（TG2）介导的胶原交联，进一步激活YAP/TAZ信号通路，从而促进肿瘤的侵袭和进展[12, 2]。同样，在肺纤维化和肝纤维化中，组织硬化会激活成纤维细胞，形成恶性循环[13]。最近的研究还发现，基质刚度可以通过DDR1-DNMT1轴诱导巨噬细胞的促炎表型，揭示了机械信号与表观遗传调控在炎症中的联系[14]。此外，利用磁悬浮平台等技术，可以精确检测癌细胞密度如何响应胶原网络刚度的变化，为研究肿瘤力学微环境提供了新的工具[15]。

除了均一的刚度，ECM的微纳米级别的拓扑结构（Topography），如纤维排列、沟槽、纳米点阵等，也为细胞提供了强有力的方向性和形态学引导。细胞能够感知这些亚微米级别的结构，并沿着特定的纹理进行排列和迁移，这一现象被称为“接触引导”（Contact Guidance）。例如，排列整齐的纳米纤维能够有效引导间充质干细胞（MSCs）的定向分化，当与机械刺激（如拉伸）结合时，这种引导作用更为显著[16]。定向的纳米纤维支架也被证明能够促进神经元的轴突生长和神经再生[17]。在肌肉组织工程中，结合脱细胞基质（dECM）和拓扑线索的支架能够协同增强肌管的形成效率[18]。

拓扑结构对细胞命运的调控机制涉及细胞骨架的重排和细胞形态的改变。当细胞在具有特定图案的表面上生长时，其粘着斑的形成和肌动蛋白纤维的排布会受到限制，从而导致细胞形态发生相应的变化（如拉长、极化）。这些变化会直接影响细胞内的张力分布，并最终通过YAP/TAZ等机械敏感性通路调控基因表达[19]。例如，硅纳米线阵列的特定立体拓扑结构可以通过调节细胞骨架张力来调控干细胞的分化方向[20]。纳米皱纹氧化石墨烯（GO）表面则可以通过调控细胞粘附和细胞骨架组织来控制细胞极性[21]。即便是对于诱导多能干细胞（hiPSC），纳米拓扑结构也能有效促进其向神经谱系的分化[22]。

几何约束（Geometric confinement）是另一种重要的物理线索。通过微加工技术将细胞限制在特定形状和大小的岛上，可以精确控制细胞的铺展面积和形态。研究发现，当细胞被限制在小的岛上时，其铺展受限，细胞骨架张力较低，导致YAP/TAZ滞留在细胞质中；而当细胞在大的岛上充分铺展时，细胞骨架张力升高，YAP/TAZ则会进入细胞核，启动增殖和生长的基因程序[3]。更有趣的是，几何约束不仅影响YAP/TAZ，还能通过改变组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在细胞核和细胞质的分布，来调控特定的基因表达模块，这表明细胞形态可以直接影响表观遗传调控因子的空间定位[23]。

在生理条件下，细胞接收的微环境信号是物理和生化线索的复杂组合。这两类信号并非独立作用，而是相互交织、协同调控细胞行为。例如，基质刚度和生长因子的组合可以协同调节MSCs的分化。在成骨诱导培养基中，硬质基质能显著增强成骨效果；而在成脂诱导培养基中，软基质则更有利于脂肪细胞的形成[7]。类似地，定向的纤维排列和生长因子（如BMP-2）的协同作用能够更有效地调控MSCs的分化[24]。在乳腺上皮细胞中，层粘连蛋白（Laminin）的存在与软基质的协同作用对于维持β-酪蛋白的表达至关重要，这表明特定的ECM蛋白可以“授权”细胞对机械信号做出正确的响应[25]。

为了更好地研究这种协同作用，研究人员开发了能够解耦机械与生化线索的水凝胶系统。例如，通过设计一种弹性蛋白样多肽-透明质酸（ELP-HA）水凝胶，研究者可以在不改变生化组分的情况下独立调节其力学性能，从而更清晰地揭示机械信号在软骨再生中的关键作用[26]。此外，将导电材料（如石墨烯、导电纳米颗粒）整合到支架中，可以同时提供电、机械等多重物理线索，协同增强干细胞向心肌细胞或成肌细胞的分化与成熟[27, 28, 29]。这些研究强调，在设计组织工程支架或模拟疾病微环境时，必须综合考虑物理和生化信号的整合效应，才能更准确地复现和引导细胞行为。

当细胞外基质提供了丰富的力学信息后，细胞需要一套精密的分子机器来感知、解码并传递这些信息。这个过程始于细胞膜，贯穿细胞质，并最终汇集到几个核心信号通路上。

整合素是连接ECM和细胞内部的跨膜蛋白受体，是细胞感知机械信号的“第一触点”。它们通过识别ECM蛋白（如胶原、纤连蛋白）上的特定序列（如RGD），将细胞锚定在基质上。当细胞骨架产生张力或外部施加力时，整合素构象会发生改变，并在细胞内侧招募大量的支架蛋白和信号蛋白，形成被称为粘着斑（FAs）的动态复合体[1]。粘着斑不仅是力学连接点，更是信号转导的平台。

粘着斑激酶（FAK）是粘着斑中的核心信号分子。力学刺激能诱导FAK的自磷酸化，从而激活下游的信号通路，如MAPK、PI3K/Akt等。FAK在骨细胞的机械转导中扮演关键角色，机械负荷可以诱导FAK磷酸化组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5），导致其输出细胞核，从而解除对成骨抑制基因Sost的抑制，促进骨形成[6]。此外，CD98hc等分子也被发现可以通过调节鞘脂代谢来调节整合素的机械感应能力，揭示了细胞膜脂筏在机械信号感知中的复杂作用[30]。

细胞骨架是由肌动蛋白微丝、微管和中间丝构成的动态网络，它不仅维持细胞形态，更是传递和产生力的核心结构。

肌动蛋白-肌球蛋白网络是机械转导中最为关键的组成部分。非肌肉肌球蛋白II（Myosin-II）通过水解ATP在肌动蛋白纤维上滑动，产生细胞内收缩力。这种收缩力是细胞探测基质刚度、维持细胞张力和驱动细胞迁移的基础。如前所述，细胞在硬基质上能产生更大的收缩力，促进粘着斑成熟和YAP/TAZ入核[3]。在胚胎发育过程中，Myo-II介导的机械转导级联对于中内胚层的内陷等形态发生事件至关重要[31]。肌球蛋白的收缩性还能通过上调微管相关蛋白MAP2的表达来促进神经分化，显示了细胞内张力对细胞命运的直接调控作用[32]。

微管虽然不像肌动蛋白那样直接产生收缩力，但在机械转导中也扮演着重要角色。它们通过与肌动蛋白网络和粘着斑相互作用，调节细胞的极性和内部张力分布。研究表明，微管可以负向调控肌动球蛋白诱导的细胞核凹陷，这可能是一种保护细胞核免受过度机械应力损伤的机制[33]。在高应变条件下，神经元的细胞核运动和细胞骨架结构会发生显著改变，其中微管网络的动态变化是关键环节[34]。

除了通过整合素-细胞骨架通路进行相对较慢的信号转导外，细胞还进化出了能够将机械力直接转化为离子流的“快速通道”——机械敏感性离子通道。

Piezo通道家族（Piezo1和Piezo2）是近年来发现的最重要的阳离子机械敏感性通道。它们能够感知膜的拉伸、压力和流动剪切力，并在被激活时允许Ca²⁺等阳离子内流。这种快速的Ca²⁺信号可以触发一系列下游事件。例如，在果蝇中，Piezo通道神经元能够感知作物的体积膨胀，从而调控进食行为[35]。Piezo2在感觉神经元中介导触觉和本体感觉，其机械响应依赖于RhoA和肌球蛋白的激活[36]。

TRPV4通道是另一个重要的机械和渗透压敏感性通道。高粘度微环境可以通过激活TRPV4通道，促进Ca²⁺内流，从而诱导人间充质干细胞的成骨分化[37]。在胃肠道中，TRPV4在巨噬细胞中的表达对于调节胃肠动力至关重要，这可能与感知肠道蠕动产生的机械力有关[38]。

在植物中，也存在类似的机制。拟南芥中的受体样激酶FERONIA被认为是一个关键的机械感受器。FERONIA的缺失会改变细胞对机械刺激产生的Ca²⁺信号和相应的生长响应，表明植物细胞同样依赖离子信号来转导机械线索[39]。

在众多机械转导通路中，Hippo通路的下游效应分子YAP（Yes-associated protein）和TAZ（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif）已经成为连接细胞物理状态与基因表达的核心枢纽。YAP/TAZ本身是转录共激活因子，它们的活性主要受其亚细胞定位的调控。当Hippo通路核心激酶Lats1/2被激活时，会磷酸化YAP/TAZ，导致它们滞留在细胞质中并被泛素化降解。反之，当Lats1/2失活时，去磷酸化的YAP/TAZ便会进入细胞核，与TEAD家族转录因子结合，启动促进细胞增殖、存活和干性维持的基因程序[3]。

关键在于，YAP/TAZ的活性受到细胞骨架张力和细胞形态的直接调控，从而成为机械信号的“读出器”。高基质刚度、细胞充分铺展或外部施加的张力都会增加肌动蛋白细胞骨架的张力，这种张力通过尚不完全清楚的机制抑制Lats1/2激酶，导致YAP/TAZ的激活和入核[3]。这一机制解释了为何硬基质通常会促进细胞增殖和干细胞的成骨分化。例如，基质刚度和RGD配体密度可以通过协同调控YAP的活性来影响肝细胞的功能[40]。在癌症中，YAP/TAZ的异常激活是常见的现象，并且与力学微环境的改变密切相关。例如，在胰腺癌中，硬化的基质通过激活YAP/TAZ促进疾病进展[12]，而在TSC（结节性硬化症）相关的肿瘤发生中，mTOR信号通路通过调节自噬来调控YAP的活性[41]。

最近的研究进一步揭示了YAP/TAZ在细胞与ECM互作中的双向调控作用。YAP/TAZ不仅响应ECM的机械特性，还能反过来通过调控一系列ECM相关基因的表达，重塑ECM的稳态。这一过程是通过改变染色质可及性来实现的，表明YAP/TAZ是连接外部力学环境和内部表观遗传景观的关键桥梁[5]。

所有机械转导信号的最终目的地是细胞核，在这里，它们被翻译成基因表达的改变，从而执行长期的细胞程序。机械信号对细胞核的调控是多层次的，既包括对细胞核物理结构的直接影响，也包括通过信号通路对染色质和表观遗传状态的间接调控。

细胞核并非一个漂浮在细胞质中的孤岛，而是通过LINC（Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton）复合体与细胞骨架紧密相连。LINC复合体横跨核内外膜，其外部连接肌动蛋白、微管等细胞骨架成分，内部则连接核纤层（Lamins）和染色质。这个结构性的连接使得细胞骨架产生的力可以直接传递到细胞核，导致细胞核变形、移位，甚至影响核内结构[4]。

外部施加的机械应力，如高应变，可以显著改变神经元的细胞核运动和形态[34]。这种核变形本身就是一种信号。它可以改变核孔复合物（NPCs）的几何形状和通透性，从而影响大分子（如转录因子YAP/TAZ）的进出。有研究表明，蛋白质的机械稳定性本身就可以作为一种调控其核转位的机制，机械力可以“展开”特定的蛋白质结构域，暴露核定位信号或核输出信号[42]。

更进一步，传递到核内的力可以直接影响染色质的组织和动态。各向异性的核形变被证明能够驱动H3K9me3标记的异染色质发生结构重排，这可能直接影响基因的沉默状态[43]。这些发现表明，细胞核本身就是一个机械传感器，能够将物理变形直接转化为染色质结构和基因表达的改变。

除了直接的物理作用，机械信号更多的是通过激活的信号通路，调控一系列表观遗传修饰酶的活性或定位，从而在染色质水平上实现对基因表达的长期调控。这种调控赋予了细胞对力学环境的“记忆”能力。

染色质可及性与重塑：机械信号可以广泛地改变染色质的开放程度。在硬基质上生长的MSCs会发生持续性的染色质重塑，即使将它们重新接种到软基质上，这种成骨倾向的表观遗传状态（机械记忆）仍能维持一段时间[44]。YAP/TAZ轴在其中扮演了重要角色，它们入核后可以招募染色质重塑复合物（如SWI/SNF），增加靶基因启动子和增强子区域的染色质可及性，从而促进基因转录[5]。

组蛋白修饰：组蛋白的翻译后修饰，如乙酰化和甲基化，是调控基因表达的关键开关。机械信号已被证明可以精确调控多种组蛋白修饰。如前所述，骨细胞中的机械负荷通过FAK-HDAC5通路调控基因表达[6]。在血管内皮细胞中，脉冲式流体剪切力可以通过上调组蛋白甲基转移酶SUV39H1的表达，促进H3K9三甲基化（H3K9me3）水平升高，从而抑制炎症相关基因的表达[45]。细胞的几何约束也可以通过影响HDAC3的核质分布来调控基因表达[23]。此外，核的机械感应本身就可以通过HDACs来调控成骨分化，这提示存在一条从核变形到组蛋白去乙酰化的直接通路[46]。

DNA甲基化：DNA甲基化是另一种重要的表观遗传调控方式。研究发现，硬质基质可以通过激活盘状结构域受体1（DDR1），进而稳定DNA甲基转移酶1（DNMT1），导致巨噬细胞中抗炎基因启动子区域的超甲基化和表达抑制，从而促进其向促炎表型极化[14]。这为理解慢性炎症和纤维化中力学微环境的作用提供了新的视角。

在复杂的生理环境中，机械信号总是与其他信号通路协同作用，共同决定细胞的最终响应。在植物中，外部机械线索可以揭示一种不依赖于传统生长素信号的生长调控机制[47]，但同时，ERF114/115等转录因子又能通过增强植物对生长素的敏感性来促进侧根的形成，这表明机械信号和激素信号之间存在复杂的串扰[48]。在动物发育中，外部机械力可以诱导远端内脏内胚层（DVE）的形成，从而建立小鼠胚胎的前后轴，这是力学驱动形态发生的经典例子[49]。

在组织工程和再生医学中，模拟这种信号整合至关重要。例如，机械负荷可以通过同步软骨细胞的昼夜节律时钟来增强软骨形成，揭示了力学信号与生物钟之间的联系[50]。在体外构建功能性组织时，动态的流体剪切和拉伸应力可以加速气道上皮的成熟[51]，而模拟生理性的生物力学环境则能驱动干细胞来源的心肌细胞束走向成熟[52]。这些研究共同说明，细胞命运的决定是一个多信号输入的整合过程，而机械信号是其中不可或缺的关键维度。

细胞对其物理微环境的感知和响应是生命活动的基本特征之一，其重要性贯穿于从胚胎发育到成体稳态维持，再到疾病发生的全过程。本综述系统地描绘了机械信号从细胞外到细胞内的完整传递与解码路径。这一过程始于细胞外基质，其刚度、拓扑结构和几何形态为细胞提供了初始的物理指令。细胞通过整合素、粘着斑和机械敏感性离子通道等分子机器感知这些线索，并通过高度动态的细胞骨架网络将力学信号转化为细胞内的生化信号。

在这一复杂的转导网络中，YAP/TAZ信号通路扮演了核心枢纽的角色，它巧妙地将细胞形态和细胞骨架张力等物理状态与下游的基因转录程序联系起来。最终，这些信号汇集于细胞核，通过两种主要途径发挥作用：一是通过LINC复合体等结构直接对细胞核施加物理作用，影响其形态和染色质组织；二是通过激活的信号通路调控染色质重塑、组蛋白修饰和DNA甲基化等一系列表观遗传学事件。这种在染色质水平上的深刻改变，不仅能即时调控基因表达，还能形成一种“机械记忆”，使细胞能够整合长期的力学环境信息，从而稳定其分化状态和功能表型。

综上所述，机械转导是一个多层次、多模块、高度整合的信号调控系统。它将宏观的物理力与微观的分子事件和基因表达调控紧密联系在一起，深刻地影响着细胞的命运。对这一复杂过程的深入理解，不仅加深了我们对基础生命科学问题的认识，也为再生医学、组织工程、癌症治疗和抗纤维化药物的开发提供了全新的理论基础和策略方向。细胞与力学微环境之间的“对话”远比我们想象的要复杂和精妙，而解读这场对话的语言，正是揭示生命奥秘的关键所在。

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来源：医学顾事