摘要：肽类药物的分子量介于小分子药物和蛋白质之间，这种适中的分子尺寸以及独特的理化性质赋予了肽类药物诸多优势[1,2]。相比蛋白类药物，肽类药物的免疫原性较低，生产和储存成本较低，更小的体积帮助其更易穿透组织屏障；与此同时，肽类药物作为蛋白质的最小功能单位，相比小分
转自：泰格医药
得天独厚，这一词用来形容肽类药物再合适不过了。
肽类药物的分子量介于小分子药物和蛋白质之间，这种适中的分子尺寸以及独特的理化性质赋予了肽类药物诸多优势[1,2]。相比蛋白类药物，肽类药物的免疫原性较低，生产和储存成本较低，更小的体积帮助其更易穿透组织屏障；与此同时，肽类药物作为蛋白质的最小功能单位，相比小分子药物降低了脱靶效应，并因其半衰期较短、代谢产物为氨基酸，安全性更高。
相比于小分子药物、蛋白质，肽类药物具有诸多优势
高特异性、低毒性、良好的生物相容性，肽类药物因其优势备受关注。肽类药物已被广泛应用于糖尿病、肥胖、癌症、罕见病等多种疾病的治疗。近年来，随着药物设计、合成技术、递送系统和人工智能等领域的进步，肽类药物的研发速度显著加快。
四川省医学科学院师健友团队发表在顶级学术期刊《信号转导与靶向治疗》的最新综述Advance in peptide-based drug development: delivery platforms, therapeutics and vaccines，从肽类药物的进展与发展趋势、递送平台、疫苗开发、治疗领域及前沿技术等方面，系统性地总结了肽类药物在生物医学领域的最新进展，并展望其未来发展方向[3]。
稳步升温的发展趋势
1922年，Frederick Banting博士及其同事首次从动物体内提取胰岛素并将其用于I型糖尿病治疗。这一里程碑事件，正式开启了肽类治疗药物的新时代[4]。
通过对2005-2024年PubMed数据库的文献计量分析，我们可以清晰地观察到肽类药物研发的几个重要趋势：
肽类药物相关研究论文数量呈稳定增长态势，特别是在2019年口服药司美格鲁肽获批后涨势达到顶峰，美国和中国是相关研究最活跃的两个国家。
肽类药物在癌症治疗领域的应用潜力也是被越来越多的人看好，癌症相关研究数量已超越糖尿病。
从常见的论文关键词来看，药物递送是该领域的讨论和研究热点。据统计，口服、皮下、静脉给药是过去二十年来最常用的药物给药方式，而随着材料科学的进步，通过改进不同的药物载体来实现肽类药物的口服给药成为研发大方向。
基于PubMed数据库的检索和统计结果：2005 年-2024 年发表的肽类药物文献分析
肽类药物的市场前景愈加广阔。在过去的二十年中，已获批的肽类药物数量超过60种，大多数属于激动剂类别，最常见的适应症与内分泌、代谢、肿瘤相关；目前，有38种肽类药物正处于III期临床试验阶段，适应症除糖尿病、癌症治疗外还涵盖COVID-19、眼科疾病、体重管理等新兴领域。
肽类药物的发展历程
根据报告，肽类药物市场销售额预计从2023年的414.4亿美元增长到2024年的456.6亿美元，并在未来几年保持快速增长，2028年将达到688.3亿美元。导致这个趋势的因素可能是慢性病患病率的上升，推动了对肽类药物的需求。
百花齐放的临床应用
肽类药物凭借其高特异性、低毒性和可设计性，在多种疾病治疗中展现出优势。
在糖尿病治疗领域，肽类药物经历了从胰岛素到GLP-1受体激动剂的革命性发展。司美格鲁肽更是突破肽类药物的局限，成为首个口服的GLP-1受体激动剂。
GLP-1受体激动剂的应用十分广泛。不仅拥有名声在外的改善血糖、减重效果，GLP-1受体激动剂还被发现在治疗多种疾病方面都具有巨大潜力，包括保护心血管、减少神经炎症、防止肌肉萎缩、减轻肝脂肪变性等。类似GLP-1的肽类分子也被陆续开发，比如双靶点激动剂替尔泊肽（Zepbound®）和三靶点激动剂Retatrutide的研发，进一步拓宽了肽类药物在代谢性疾病领域的治疗前景。
GLP-1受体激动剂应用领域广泛
肽类药物在癌症治疗领域的探索也愈加深入。抗癌肽（ACP）是抗菌肽（AMP）中一类抗肿瘤活性肽，通常具备带正电荷特性、高疏水性和强穿透性[5]。抗癌肽通过阻止蛋白相互作用、调节生物分子构象、竞争受体结合、破坏细胞膜等多种机制发挥作用，从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭，促进肿瘤细胞凋亡。肽类分子还可用作肿瘤分子诊断、影像学的分子探针工具。
抗癌肽通过多种机制抗肿瘤
在心血管疾病治疗领域，肽类药物已成为治疗高血压、冠状动脉疾病以及急性冠脉综合征（ACS）等疾病的重要治疗药物，主要针对GLP-1受体、利钠肽受体、血管紧张素转换酶（ACE）、GPIIb/IIIa受体、酪氨酸激酶受体等关键信号通路发挥作用。
在抗感染领域，抗菌肽是潜在的抗生素替代品，具有抗菌活性高、抗菌谱广、种类多、特异性强以及目标菌株不易产生耐药突变等特点，是应对抗生素耐药性的良好候选药物，而且还在血管生成、动脉生成、炎症反应、细胞信号转导和伤口愈合等细胞内过程中起着关键作用，被赋予众望。
此外，肽类药物在消化系统疾病、阿尔茨海默病、罕见病、骨质疏松症、偏头痛等治疗领域也取得重要突破。
肽类药物的临床应用，面临着两个不容忽视的主要限制，即膜通透性差和在体内容易被酶水解[6-8]。这导致目前上市的肽类药物主要依赖皮下注射途径给药。
在此情形下，使用化学或生物学手段对肽类分子进行结构修饰成为关键策略，比如主链修饰、侧链修饰、末端修饰、环化、与大分子偶联等，使其更适应复杂的体内环境，从而增加抗酶降解能力、提高靶标亲和力、延长半衰期等。其中，环化是近年来最受关注的修饰手段之一，提高了药代动力学，是口服肽类药物的研发重点。
肽类分子的优化策略
除了环化，D-氨基酸替换、聚乙二醇（PEG）化、脂质化也是用于增强口服递送效果的结构优化方案，可以提高肽类分子的稳定性和穿透性。此外，还可以从递送方式上做优化，比如应用渗透增强剂SNAC，这便是司美格鲁肽所采用的策略，可显著提高药物在小肠的吸收效率；肠溶包衣、酶抑制剂也可以保护肽类分子免受降解；微针、贴片、离子电渗透/超声波、纳米载体技术被认为有潜力提升肽类药物的局部吸收，减少全身暴露和副作用。
这些技术为口服肽类药物的研究提供了新的方向，口服肽类药物市场预计2028年将达82.3亿美元。
轻装上阵的肽类疫苗
疫苗是人类防御疾病的有力武器，从天花的消灭到新冠病毒的防控，都离不开疫苗的贡献。
新兴发展的肽类疫苗是一种基于短肽段构建的亚单位疫苗，通常模拟病原体或肿瘤相关抗原中的关键免疫决定簇。肽类疫苗由明确的抗原表位构成，不依赖复杂的蛋白质折叠，其核心特点包括：（1）质量可控性高；（2）不含致病序列，减少过敏和自身免疫反应风险；（3）可定制特定表位，提高靶向性；（4）生产成本低，易于商业化。
多肽疫苗被抗原呈递细胞（APCs）捕获、内化并加工，通过经典和非经典HLA介导的途径激活免疫反应，最终启动免疫系统攻击靶细胞。当下已有16种多肽疫苗进入3期临床试验，其中有14种聚焦于癌症治疗，涵盖前列腺癌、黑色素瘤/转移性癌症和急性髓系白血病等多种恶性肿瘤，靶向抗原包括HLA-A2、WT1、HER2、MAGE等，展现了多肽疫苗在肿瘤治疗领域的巨大潜力。
不过，肽类疫苗也面临疫苗的常见挑战，比如单肽疫苗存在免疫原性低等痛点，选择合适的佐剂有助于解决这些难题，保护肽类疫苗顺利启动T细胞介导的免疫反应。
肽类疫苗的设计和作用机制
别出心裁的递送载体
因其独特的生物学特性，肽类分子还被用作载体递送其它治疗药物，比如细胞穿膜肽（CPP）和多肽-药物偶联物（PDC）。
CPP是一类能够穿透细胞膜并进入细胞的短肽分子，以出色的膜穿透能力而著称，已有超过100种CPP被鉴定或合成。CPP可以通过直接穿透细胞膜或经过内吞作用机制，高效携带蛋白质、肽、核酸等治疗分子进入细胞，运输效率受细胞参数、货物特性以及CPP的理化性质等因素影响。
迄今为止尚无CPP单一药物或CPP/药物组合疗法获得FDA批准，可能与天然CPP缺乏靶向性有关。于是研究人员调整策略，将天然CPP与归巢/靶向肽融合。靶向肽能够特异性与肿瘤细胞表面高度表达的受体结合，如整合素、HER2和EGFR等，为天然CPP提供了锁敌功能。这个组合已被探索用于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等实体瘤治疗。
更重要的是，研究人员已通过M13噬菌体展示技术筛选发现了高效的心肌靶向肽[9]，可以帮助CPP抵达心脏。近年来出现的“鼻-脑”（N-to-B）给药途径则是协助CPP突破血脑屏障，抵达大脑。
CPP进入细胞的机制以及靶向肽的作用机制
相较于CPP的强穿透性，PDC则偏向于提高靶向性。PDC由靶向肽、连接子和细胞毒性有效载荷三个关键部分组成，与结构类似的抗体药物偶联物（ADC）相比，PDC具有分子量小（通常仅几个kDa）、免疫原性低、肿瘤穿透性强等显著优势。
现已开发的PDC中，靶向肽针对的肿瘤标志物包括整合素、HER2、TfR、SORT1、VEGFR等。有两款PDC药物获批上市，分别为用于神经内分泌肿瘤的Lutathera（177Lu-Dotatate）和治疗多发性骨髓瘤的Pepaxto，后者因疗效不佳而后退市。PDC也已经解决了血脑屏障带来的局限，针对乳腺癌脑转移的SNG1005正处于3期临床阶段[10]。
日新月异的研发技术
近年来，肽类药物的研发技术取得了显著进展，为这一领域注入了新的活力。
展示文库技术（Display library technology）是一种高通量生物技术，主要用于快速筛选具有特定亲和力的肽或抗体。其运用大幅缩短了传统筛选流程，已成功应用于癌症靶向肽、抗病毒肽、诊断探针等肽类药物的开发。当前常见的展示文库技术包括噬菌体展示技术、细菌展示技术、酵母展示技术、哺乳动物细胞展示技术和无细胞展示技术。
在各个领域发光发热的深度学习（DL）技术，也在颠覆肽类药物的发现和研发过程。通过分析海量肽序列数据，深度学习模型可以快速识别潜在的候选分子，并预测其结构和生物活性。利用HelixGAN、GANDALF、AlphaFold等模型，我们可以实现肽的从头合成，以及设计靶向特定蛋白质或生物分子的肽结合物。这些技术不仅提高了肽类药物设计效率，还为新靶点的探索开辟了途径。
深度学习用于肽类药物的研发
总结与展望
肽类药物凭借其独特的性质，在创新药物开发中占据了重要地位。自胰岛素上市以来，已有近百种肽类药物获批用于糖尿病、肥胖和心血管疾病等治疗，近年来在罕见病领域也取得突破。除了治疗作用，肽类分子在药物递送、疫苗开发、疾病诊断等领域的应用同样备受关注。
肽类药物的临床转化仍然面临一些挑战，尤其是在提高药物的稳定性和生物利用度方面。多样的优化策略和不断创新的研发技术，正在为肽类药物带来新的机遇，拓展其临床应用，为更多疾病的治疗带来希望。展望未来，肽类药物的潜力将在个性化医疗、免疫治疗等领域得到更加充分的释放，并对现代医学产生重要影响。
参考文献：
[1]Fosgerau, K. & Hoffmann, T. Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov. Today 20, 122–128 (2015).
[2]Li, C. M. et al. Novel Peptide Therapeutic Approaches for Cancer Treatment. Cells 10, 2908 (2021).
[3]Xiao, W., Jiang, W., Chen, Z. et al. Advance in peptide-based drug development: delivery platforms, therapeutics and vaccines. Signal Transduct Target Ther 10, 74 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-024-02107-5
[4]Mathieu, C. et al. The Health Economics of Automated Insulin Delivery Systems and the Potential Use of Time in Range in Diabetes Modeling: A Narrative Review. Diabetes Technol. Ther. 26, 66–75 (2024).
[5]Pan, X., Xu, J. & Jia, X. Research Progress Evaluating the Function and Mechanism of Anti-Tumor Peptides. Cancer Manag. Res. 12, 397–409 (2020).
[6]Wang, L. et al. Therapeutic peptides: current applications and future directions. Signal Transduct. Tar. 7, 48 (2022).
[7]Pei, D. How Do Biomolecules Cross the Cell Membrane? Acc. Chem. Res. 55, 309–318 (2022).
[8]Sylvestre, M. et al. Replacement of L-amino acid peptides with D-amino acid peptides mitigates anti-PEG antibody generation against polymer-peptide conjugates in mice. J. Control. Release 331, 142–153 (2021).
[9]Cerrato, C. P. et al. Intracellular delivery of therapeutic antisense oligonucleotides targeting mRNA coding mitochondrial proteins by cell-penetrating peptides. J. Mater. Chem. B 8, 10825–10836 (2020).
[10]Wang, Y. et al. Peptide-Mediated Nanocarriers for Targeted Drug Delivery: Developments and Strategies. Pharmaceutics 16, 240 (2024).
来源：新浪财经
