定点偶联ADC的崛起：最新趋势、技术创新与行业变革

摘要：尽管目前多数已上市的ADC仍采用非定点偶联技术，但随着技术进步，定点偶联ADC在研发管线中的占比正快速增长。该技术正逐步成为ADC创新的核心驱动力，并发展为ADC药物开发的首选策略。根据最新管线数据，我们观察到以下关键趋势：

尽管目前多数已上市的ADC仍采用非定点偶联技术，但随着技术进步，定点偶联ADC在研发管线中的占比正快速增长。该技术正逐步成为ADC创新的核心驱动力，并发展为ADC药物开发的首选策略。根据最新管线数据，我们观察到以下关键趋势：

定点偶联技术加速渗透ADC临床管线

本次统计涵盖1,846款ADC药物，包含传统ADC、抗体片段偶联物、抗体寡核苷酸偶联物、双抗ADC、降解剂偶联物及双载荷ADC。尽管多数ADC未公开具体偶联方式，但在已披露的576款ADC中，定点偶联技术呈现显著崛起态势。

截至2024年，全球已有3款定点偶联ADC获批上市，标志着该技术已通过监管认证并进入应用阶段。

定点偶联技术已成为主流趋势：在已披露偶联方式的ADC中，定点偶联技术以445款（77%）占据绝对优势，非定点偶联仅131款（23%）。（见图1）

图1 定点偶联ADC概览

临床活跃度对比：定点偶联ADC管线中61%处于活跃开发状态，而非定点管线仅32%保持活跃。（见图1）

定点偶联技术在ADC临床管线持续扩张：自2010年首款定点偶联ADC入组临床，该技术临床开发占比稳步提升，到2024年已达28款。（见图2）

图2 2014-2024年进入临床阶段的ADC药物

偶联技术拐点显现：2024年成为首个无新非定点偶联ADC入组临床的年份，这一趋势预示未来ADC研发与审批可能将更加倾向定点偶联技术，标志着偶联技术进入新纪元。

定点偶联ADC中有效载荷和连接子的应用趋势

定点偶联ADC

在公开管线中，我们观察到在研的定点偶联ADC中最常用的有效载荷是MMAE。目前，共有16款MMAE定点偶联ADC处于临床试验阶段，12款处于临床前研究阶段。（图3）

图3 定点偶联ADC中使用的有效载荷与连接子

从连接子方面来看，与非定点偶联ADC类似，缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子也是定点偶联ADC中最主流的选择，共有23款药物采用。此外，β-葡萄糖苷酸（β-Glucuronide）和缬氨酸-丙氨酸（Val-Ala）连接子也在定点偶联ADC的开发中广泛应用。（见图3）

双特异性定点偶联ADC

这一趋势在双特异性ADC领域同样明显，MMAE和Exatecan是当前最受欢迎的主流有效载荷。其中，5款双抗ADC采用MMAE，2款采用Exatecan。（见图4）

尽管目前多数双抗ADC尚未披露具体的连接子信息，但在已披露的6款药物中，采用GGFG和缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子的双抗ADC已成功进入临床阶段，进一步验证了这些连接子在双抗ADC开发中的可行性。（见图4）

图4 定点偶联双抗ADC中使用的有效载荷与连接子

定点偶联技术平台的创新驱动，专有平台的创新与行业整合

随着定点偶联技术的快速发展，越来越多的企业搭建了专有技术平台，进一步推动了ADC药物的迭代升级（见图5）。

其中，LigaChem Biosciences的ConjuAll™技术平台在多个项目中获得广泛应用，已赋能43款药物研发，该技术通过工程化抗体与酶催化修饰结合，采用 β-Glucuronide（β-葡萄糖苷酸）连接子实现精准偶联。据LigaChem 2025 Q1公司报告披露，该公司正在优化下一代β-葡萄糖苷酸连接子，以适应更高的药物抗体比（DAR）和更广泛的载荷选项，包括降解剂与小分子药物。此外，GlycoConnect™也是目前应用广泛的定点偶联平台之一，该技术利用酶促重塑和无金属点击化学，将糖苷结构替换为细胞毒性载荷，为ADC偶联提供高效精准的解决方案。