摘要：本期与我们用声音见面的是浙江省人民医院祁小龙教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《Lancet Oncology》杂志（影响因子：41.6）的一项探究雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）强化策略在接受放疗的局限性
聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑
聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。
本期与我们用声音见面的是浙江省人民医院祁小龙教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《Lancet Oncology》杂志（影响因子：41.6）的一项探究雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）强化策略在接受放疗的局限性前列腺癌患者中获益情况的荟萃分析。
研究背景
ADT是前列腺癌患者的重要治疗手段，既往随机试验在接受放疗的前列腺癌患者中评估了不同ADT强化策略的获益，干预措施包括同时延长放疗联合ADT的治疗时间，仅延长放疗前新辅助ADT治疗时间以及仅延长放疗后ADT辅助治疗时间。然而，这些干预措施的总体效益没有得到很好的量化。真实世界证据表明，ADT及其强化治疗在临床实践中均没有得到充分的利用。
量化上述干预措施为患者带来的获益，并评估其是否受到放疗剂量、年龄或美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）风险分层的影响，对为患者提供循证治疗至关重要。为了满足这一临床需求，前列腺癌随机试验荟萃分析（Meta-Analysis of Randomised trials in Cancer of the Prostate，MARCAP）联盟于2020年成立，相关研究者进行了一项针对随机试验的个体患者数据的荟萃分析，旨在量化上述ADT干预措施在总体人群和临床相关亚组中的获益情况[1]。研究方法
研究者在MEDLINE（1966-2020）、Embase（1982-2020）、试验注册（Cochrane临床对照试验中心注册数据库和ClinicalTrials.gov网站）、Web of Science、Scopus数据库和泌尿学及肿瘤学会议论文集（1990-2020）中进行了系统的文献检索，以筛选在1962年1月1日至2020年12月30日期间以英文发表的试验。纳入的多中心随机试验需满足以下条件：评估了ADT在接受根治性放疗的局限性前列腺癌患者中的使用或延长使用（或两者兼有），报告或收集了远处转移和生存数据，并在方案定义的有限持续时间内使用ADT。该Meta分析从随机试验中获取了个体患者数据以进行结果评估。
主要结果是评估强化策略对无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）的肿瘤学影响；次要结果是评估每种强化治疗策略对生化复发、远处转移和总生存期（overall survival，OS）的影响。通过分层Cox模型获得以下干预措施的风险比（hazard ratios，HR）：ADT的使用（单独放疗 vs 放疗联合ADT）、延长新辅助ADT治疗时间（即新辅助治疗中的ADT总持续时间从3-4个月延长至6-9个月）和延长ADT辅助治疗时间（即辅助治疗中ADT总持续时间从4-6个月延长至18-36个月）。
此外，研究对不同年龄（
研究结果
● 总体评估
该荟萃分析共纳入12项符合条件的试验，获取了10853例患者的个体数据，中位随访时间为11.4年（四分位距[interquartile range，IQR]：9.0-15.0）。
6项随机试验评估了放疗时联用ADT的影响（5136例患者，中位随访12.9年[IQR 10.9-16.9]），ADT的中位持续时间为6个月（IQR 4-6）。结果显示，与单纯放疗相比，放疗联合ADT可显著改善MFS（HR 0.83，95%CI 0.77-0.89；P
图1 单纯放疗与放疗联合ADT的MFS（左）和OS（右）曲线
图2 放疗联合ADT对不同临床结局影响的森林图
● 新辅助ADT治疗
三项随机试验评估了延长新辅助ADT治疗时间的影响（2213例患者，中位随访10.3年[IQR 8.8-11.2]）。短期新辅助ADT治疗队列的ADT中位持续时间为4.0个月（IQR 3.5-4.0），长期新辅助ADT队列为8.0个月（7.0-8.5），新辅助ADT延长的中位时间为4.0个月（IQR 3.5-4.5）。结果显示，延长新辅助ADT治疗时间对MFS无显著改善（HR 0.95[95%CI 0.83-1.09]，P=0.50；图3），对OS或生化复发也无显著改善（图3，4）。
图3 短期新辅助ADT治疗与长期新辅助ADT治疗的MFS（左）和OS（右）曲线
图4 延长ADT新辅助治疗对不同临床结局影响的森林图
● ADT辅助治疗
四项随机试验评估了放疗后延长ADT辅助治疗时间的影响（3774例患者，中位随访10.9年[IQR 7.0-14.8]）。短期ADT辅助治疗队列的ADT中位持续时间为5.0个月（IQR 4.0-6.0），而长期ADT辅助治疗队列为28.0个月（IQR 25.5-30.0），辅助ADT延长的中位时间为24.0个月（IQR 21.0-25.5）。结果显示，延长ADT辅助治疗时间可显著改善MFS（HR 0.84[95%CI 0.78-0.91]，P
图5 短期ADT与长期ADT辅助治疗的MFS（左）和OS（右）曲线
图6 延长ADT辅助治疗对不同临床结局影响的森林图
不同亚组的交互作用检验P值结果如表1所示。结果显示，放疗剂量与使用ADT（Pinteraction=0.96）或延长ADT辅助治疗时间（Pinteraction=0.41）带来的MFS获益之间没有显著的交互作用；不同NCCN风险亚组及年龄亚组的结果也同样如此。初步分析发现，延长ADT新辅助治疗时间对MFS没有显著获益，在按年龄或NCCN风险组分层的亚组中也没有发现MFS获益。表1 不同亚组的MFS风险及交互作用结果
研究结论
该荟萃分析证明了ADT强化策略对接受放疗的局限性前列腺癌患者的益处。结果表明，放疗联用ADT及延长ADT辅助治疗时间均可显著改善患者MFS，且与患者的NCCN风险分层、年龄和放疗剂量无关；但不同患者获益大小可能有所不同，建议与患者共同决策。
专家有话说
自Huggins教授开启前列腺癌内分泌治疗的先河起，ADT便一直作为前列腺癌治疗的基石，而在各种新型疗法不断涌现的今天，ADT更是作为各种联合方案的基础被广泛应用，但其中仍有一些问题值得进一步探索，例如：是否需要在新辅助阶段使用ADT？使用ADT强化治疗策略时，ADT的持续时间为多久？本研究为我们解决了部分疑惑。研究发现，在放疗时联用ADT，以及延长放疗后ADT辅助治疗时间均可显著改善中高风险局限性前列腺癌患者的MFS等肿瘤学指标，且该获益不受患者年龄、风险分层和放疗剂量等因素影响。但研究也发现，不同年龄、NCCN风险亚组患者的获益趋势相似，这要求我们在临床实践中探索并建立更为精细化的风险分层工具，进一步筛选可以从ADT强化治疗中获益的患者人群。
作为临床实践中最常用的ADT治疗药物之一，曲普瑞林的疗效和安全性久经考验，更是同时具备1月、3月和6月三种不同的剂型。其中，曲普瑞林6月剂型可以有效降低患者的前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）和睾酮水平。Triptocare是一项前瞻性、开放标签、多中心、单臂、III期研究，共纳入了322例局部晚期或者转移性的前列腺癌患者，接受了曲普瑞林6月剂型的治疗，主要终点是根据不同疾病特征对治疗6个月后尿前列腺癌抗原-3（prostate cancer antigen-3，PCA3）的变化进行评估。结果显示，在基线时12.1%的患者PCA3评分不可评估（PSA信使核糖核酸[messenger ribonucleic acid，mRNA] [2]。基线时Gleason评分是唯一与治疗6个月时PCA3评分不可评估（PSA mRNA [2]。此外，在基线时患者的中位PSA水平是45.5 ng/ml，中位睾酮水平是329 ng/dl，经过曲普瑞林6月剂型治疗1个月、3个月和6个月以后，中位的PSA水平分别可以降低到8.3、1.8和1.2 ng/ml，中位睾酮水平可以降低至15、10和12 ng/dl[2]此外，促黄体激素释放激素激动剂（luteinizing hormone-releasing hormone agonist，LHRH-a）长效剂型因其在改善患者诊疗便利性、舒适性以及依从性等方面的优势，更受临床医生和患者的青睐。在法国的一项为期1年的前瞻性观察研究中，分析了1438例前列腺癌患者在LHRH-a治疗第3、第6和第12个月时的医生处方及患者偏好[3]。结果显示，初始使用6月剂型治疗的患者比例（n=903，62.8%）高于初始使用3月剂型治疗的患者比例（n=535，37.2%），治疗12个月后，71%的患者维持原有治疗方案。共201例患者在随访期间变更了治疗方案，其中170例（84.6%）的患者从初始使用3月剂型更换为6月剂型，医生选择处方6月剂型最常见原因是“治疗方案简化”（86.9%）和“减少不必要的就诊”（46.8%）[3]。医疗技术的发展以及我国前列腺癌发病年龄的逐渐年轻化，使患者对治疗的便利性及舒适性有了更高的要求。曲普瑞林6月剂型上市为我国前列腺癌临床实践注入了新的活力，贴合新时代下前列腺癌“慢病化管理”的要求。同时，我们也需要根据患者的实际情况，合理指定以ADT为基础的治疗方案，改善患者获益。
专家简介
祁小龙 教授
浙江省人民医院泌尿外科主任
中华医学会泌尿外科分会微创学组青年委员
中国医学装备协会泌尿外科分会常务委员
中国自动化学会医学机器人专业委员会常务委员
中国医师协会泌尿外科分会尿路修复重建学组委员
浙江省医师协会泌尿生殖系肿瘤专委会副主任委员兼总干事
浙江省医师协会机器人外科专委会副主任委员
浙江省医学会泌尿外科学分会委员兼微创学组副组长
浙江省泌尿男科康复专委会常委兼肿瘤学组、尿路修复重建学组组长
浙江省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员
主攻腹腔镜和手术机器人辅助的各类泌尿系疾病的微创治疗，擅长泌尿系肿瘤(尤其是全膀胱手术)的微创手术和规范化治疗参考文献
1. Kishan AU, et al. Lancet Oncol. 2022. 23(2): 304-316.
2. Martínez-Piñeiro L, et al. BJU Int. 2014, 114(4): 608-16.
3. Lebret T, et al. Ther Adv Urol. 2014 Dec;6(6):205-14.
编辑：Rudolf
审校：Nobody
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科
