摘要：AIIRD患者B19V感染的临床症状包括肌痛、发热、肺/肝炎、全血细胞减少等症状，需提高警惕，及时检测；
要点概览：
自身免疫性风湿性炎症性疾病（AIIRD）患者细小病毒B19（B19V）感染的风险因素包括慢性肝脏疾病、心血管疾病、总体感染以及应用吗替麦考酚酯（MMF）；
AIIRD患者B19V感染的临床症状包括肌痛、发热、肺/肝炎、全血细胞减少等症状，需提高警惕，及时检测；
AIIRD患者B19V感染的预测模型或可为低Ca/C4结合高IgM模型，需结合临床表现；
AIIRD患者B19V感染的治疗启示：艾拉莫德（IGU）具有潜在保护作用，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）支持治疗有效。
B19V是唯一一种能感染人类的细小病毒，主要通过呼吸道飞沫传播，全球范围内各年龄段人群均可能感染[1]。与大多数病毒感染不同，B19V感染的临床表现会因宿主的免疫、血液状况而有很大差异。在健康个体中，感染通常是自限性的。然而，在免疫功能受损的患者中，其感染呈现出独特的临床图景，发病机制和症状表现会变得更加复杂，可能导致严重的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）、自身免疫性溶血性贫血以及各种风湿症状，从而影响患者生活质量[1]。既往研究表明，B19V感染与多种AIIRD在发病机制和临床特征方面存在关联。B19V可诱导患者出现自身免疫标志物，加重风湿症状，但关于AIIRD患者B19V感染的风险因素和预后相关研究鲜有报道。这种知识空白在临床实践中变得尤为棘手。
理解这一特殊人群感染B19V后的特异性临床症状演变轨迹，明确患者基线特征等危险因素，以及探寻能够早期预警严重或慢性感染的生物标志物或临床指标，是实现个体化风险管理的关键。近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科董凌莉教授团队在Clin Immunol（IF=3.822）杂志上发表了一项嵌套病例对照研究，比较并分析了AIIRD患者中B19V感染的临床特征、影响因素和结局，旨在为AIIRD患者B19V感染的早期临床识别提供参考[1]1
研究方法
基于嵌套的病例对照设计，本研究于2018年3月至2024年12月纳入在同济医院住院期间接受B19V感染检测，且血液样本中检测到B19V IgM和DNA阳性或通过NGS检测到B19V序列的AIIRD患者（感染组），根据AIIRD患者的具体疾病类型和住院日期，匹配无B19V感染的患者为未感染组[1]。回顾性收集B19V诊断前患者的人口学资料、病史、临床特征、实验室检查结果、用药情况等。此外，考虑到B19V和类风湿性关节炎（RA）患者关节受累的常见情况，研究对RA患者进行了亚组分析，以进一步探究B19V在RA中的特异性[1]。2
研究结果
伴和不伴B19V感染的AIIRD患者的临床特征
研究筛查1912例AIIRDs住院患者，其中86名患者被诊断出B19V感染（图1）[1]B19V感染的患者中，82例为IgM阳性的急性感染病例，2例在血液样本中检测到B19V DNA，2例通过下一代测序（NGS）技术检测到B19V。根据AIIRD的类型和住院日期进行1:2匹配，共有172名患者被纳入未感染组。两组患者的临床特征在年龄、性别方面无显著差异（p>0.05），在慢性肺部疾病（p=0.038）、慢性肝脏疾病（p=0.015）和心血管疾病（p）的患病率方面存在显著差异（图2）[1]。*p；***p
图2 两组患者合并症比较
在合并感染方面，两组之间巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）的感染率无显著差异。除此之外，感染组合并其他病原体感染的几率相对未感染组更高（p=0.007，图3）[1]。**p
图3 两组患者合并感染比较
在药物使用方面，感染组糖皮质激素（GC）使用率（82.6%）及剂量均显著高于未感染组（均p=0.004）。在传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）中，感染组中MMF的使用频率显著高于未感染组（p=0.006），而IGU的使用频率显著低于未感染组（p=0.040）。在生物/靶向合成DMARDs、血浆置换（PE）和IVIg的使用方面未观察到显著差异（图4）[1]。*p；Tac：他克莫司；CsA：环孢素A；CYC：环磷酰胺；MTX：甲氨蝶呤；LEF：来氟米特；HCQ：羟氯喹；TNFi：肿瘤坏死因子抑制剂；JAKi：Janus激酶抑制剂
图4 两组患者药物使用比较
考虑到RA患者中IGU使用频繁，研究进一步对RA患者中IGU的使用频率和B19V感染情况进行了卡方分析。研究结果表明，IGU的使用并未降低RA患者的感染风险，但对急性免疫介导的间质性肺病有显著疗效[1]研究进行了单变量和多变量逻辑回归分析，以探究与AIIRD患者中B19V感染可能相关的临床因素。在单变量逻辑回归分析中，慢性肺部疾病、慢性肝脏疾病、心血管疾病、除CMV和EBV外的其他感染、总体感染、GC的使用及剂量，以及MMF的使用与B19V感染呈正相关，而IGU的使用则呈负相关。所有结果均具有统计学意义（p）。进一步多变量逻辑回归分析显示，慢性肝脏疾病（OR=1.920；95%CI 1.071，3.441；p=0.028）和心血管疾病（OR=4.172；95%CI 2.168，8.030；p）仍与B19V感染独立相关，其中后者的感染风险比最高（图5）。对于患者多重感染情况，总体感染（即所有其他感染的风险，包括 CMV和EBV）也成为具有影响力的独立因素之一（OR=1.581；95%CI 1.195，2.091；p=0.001）。MMF的使用也是一个潜在的风险因素（OR=2.513；95%CI 1.224，5.159；p=0.012），而IGU仍是潜在的保护因素（OR=0.213；95%CI 0.065，0.696；p=0.010）[1]。*p；**p；***p
图5 多变量逻辑回归分析
在B19V感染的AIIRD患者中，临床表现更多样化，尤其是血细胞减少
研究对两组患者常见临床症状的发生频率进行了统计和比较（图6）。B19V感染的AIIRD患者最常见的临床症状为贫血（64.0%）、关节痛（51.2%）和肺炎（45.3%）。与未感染组相比，感染组患者肌肉疼痛（p）、发热（p）、肺炎（p=0.002）、肝炎（p=0.004）和贫血（p=0.004）等临床症状的发生频率显著更高，未观察到与B19V感染相关的器官侵袭表现，如继发性心肌炎等。研究还发现，系统性红斑狼疮患者更可能出现肌肉疼痛、肝炎和贫血症状，而特发性炎症性肌病患者关节疼痛更为明显（p）。RA患者白细胞减少的频率更高（p），而在系统性红斑狼疮患者中未观察到这一显著差异（p>0.05），可能与样本量有限相关[1]。**p；***p
图6 两组患者临床症状比较
除贫血之外，研究还通过实验室指标（特别是血细胞计数异常）对B19V感染的主要表现进行了分析和比较。结果显示，与未感染组相比，感染组白细胞（p=0.004）和红细胞（p）计数低于临界值的患者比例显著更高，而血小板减少的情况无显著差异（图7）。感染组全血细胞减少症显著高于未感染组（9例 vs. 1例，p）。值得注意的是，10例全血细胞减少症患者合并有贫血。此外，感染组中任何类型贫血的发生频率显著高于未感染组（p=0.013），未出现任何形式贫血的患者比例显著低于未感染组（p）。总之，B19V感染与血细胞减少症的发生几率增加相关，全血细胞减少症应被视为潜在B19V感染的警示信号，而没有血细胞减少的情况则有助于筛查和排除B19V感染[1]。*p；**p；***p
图7 两组患者血细胞减少情况比较
此外，未感染组中有1名患者的网织红细胞计数为5.250（在正常范围内），而感染组中有8名患者的平均网织红细胞计数为0.095（高于正常范围），这表明他们可能正处于特定抗体出现后的恢复阶段[1]研究对两组患者的实验室指标（包括全血细胞计数、肝肾功能测试、电解质、血脂、炎症标志物、淋巴细胞亚群、细胞因子、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物和自身抗体）进行了比较和分析（图8）。结果显示，感染组的红细胞计数（RBC）、红细胞压积（Hct）、嗜碱性粒细胞百分比（Baso%）、血红蛋白（Hb）、白蛋白（ALB）、血清钠（Na）、钙（Ca）和镁（Mg）水平显著低于未感染组（所有p），而天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）、红细胞沉降率（ESR）和铁蛋白（FRT）水平显著更高（所有p）。在细胞因子方面也观察到显著差异，感染组IL-2、IL-4、IFN-γ和TNF-α水平更高（所有p），免疫球蛋白IgG和IgM的水平显著升高（分别为p=0.017和），而补体C3和C4水平则低于未感染组（分别为p=0.019和0.001）。但除了抗组蛋白抗体（AHA）外，其他自身抗体和淋巴细胞亚群的阳性频率在统计学上均未观察到显著差异[1]。*p；**p；***p
图8 两组患者实验室指标对比
基于上述具有统计学意义的指标，研究进行了受试者工作特征曲线（ROC）分析（图9）。结果显示，IgM在区分B19V感染方面表现良好，但其特异性较低[1]。图9 ROC分析
为了开发一种用于识别AIIRD患者中B19V感染的预测模型，研究对所有在单变量分析中存在统计学差异的变量进行了多元逻辑回归（图10）和Lasso回归（图11）。考虑到其他并发感染可能是风险因素，且可能与指标变量产生多重共线性，因此，本研究在回归模型中将“总体感染情况”作为二元变量纳入其中，以确定针对B19V感染的更具体的生物标志物。共9个变量进入模型，其中IgM被认定为高危因素。两个回归模型中包含的变量还有Ca、C4和IgM[1]。*p；***p
图10 多元逻辑回归分析
图11 Lasso回归分析
为进一步探究电解质与B19V感染之间的关联，研究对患有不同合并症（包括CMV和EBV感染）以及具有不同临床表现的患者体内的电解质水平进行了分析。结果表明，发热患者体内Ca含量显著降低（p），而在其他情况中未观察到统计学上的显著差异。这或许可以部分解释患有B19V感染的AIIRD患者所出现的电解质失衡现象。为探究B19V感染在RA患者中的特异性，研究进行了亚组分析。结果显示，B19V感染的RA患者更有可能出现WBC降低、C4水平降低以及IgM水平升高（均p），CD3+CD4+T细胞的比例更高，辅助性T细胞/抑制性T细胞（Th/Ts）比值也有所增加（均p）[1]。研究对5名感染B19V的患者进行了随访。其中1名患者在确诊后5天检测结果呈阴性，而其余4名患者分别在14天、31天、105天和119天时仍呈阳性。有2名B19V阳性患者在住院期间死亡，均为抗MDA5阳性，伴有间质性肺病（ILD）、肝功能障碍、FRT升高和抗核抗体，死亡原因是由于ILD引起的急性I型呼吸衰竭，且均未接受抗病毒治疗。无影像学或实验室证据表明B19V与肺部疾病进展之间存在直接关联。对1名接受了两次NGS检测（最初呈阴性，随后仅B19V呈阳性）的患者进行了详细分析。在检测到B19V后，该患者出现了血小板减少、贫血和持续的低血红蛋白水平，伴有短暂的高敏C反应蛋白（hsCRP）升高，以及骨髓细胞学检查中出现的噬血细胞迹象。支持性治疗包括输血、免疫球蛋白和白蛋白输注。患者在住院期间的血小板和炎症标志物有所改善，出院后一个月内全血细胞计数恢复正常[1]3
研究讨论和结论
近年来，B19V感染受到了临床越来越多的关注。对于免疫功能受损的患者，尤其是AIIRD患者，长期使用免疫抑制药物如GC、csDMARDs可能会增加B19V感染风险，并削弱患者的抗病毒免疫反应。在感染B19V的AIIRD患者中，临床表现和致病机制更为复杂，可能引发或加剧该疾病的进展，其潜在机制可能涉及NS1细胞毒性作用、免疫复合物沉积以及自身抗体的产生[2,3]。AIIRD患者中B19V感染率因疾病类型、检测方法、样本类型和地域差异而有所不同，范围在14.3%~93.6%之间，但由于B19V并非常规诊断测试，其实际感染率可能被低估[4,5]。此外，B19V感染具有潜伏性，DNA检测在区分活动性感染方面能力有限。理想情况下，全面的B19V检测方法（如B19V-IgM、IgG和DNA检测）有助于准确确定感染阶段，并有效识别潜在的假阳性结果和假阴性结果[3,6]在本研究中，系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病、RA和未分化结缔组织病是与B19V感染相关的最常见的AIIRD。通过分析患者的病程、病史和一般状况，发现慢性肝脏疾病、心血管疾病、总体感染以及应用MMF是B19V感染的潜在风险因素。既往研究表明，疾病状态下，机体炎症反应可能破坏免疫平衡，导致免疫缺陷，改用低强度免疫抑制剂如环孢素或减少MMF剂量可能会促进病毒清除[7-9]。这种机制可能与本研究中作为风险因素的MMF的作用类似。相比之下，IGU被认定为一种保护因素，可有效调节免疫功能而不产生广泛的抑制作用，并可能有助于降低病毒易感性，表明IGU可能是AIIRD患者面临B19V感染风险时更合适的治疗选择[10,11]。由于病毒感染之间存在致病相似性，CMV和EBV感染被认为是导致B19V-IgM假阳性结果的常见原因。尽管本研究探索了与这些感染之间的潜在关联，但结果并未发现显著的相关性。有趣的是，研究观察到其他细菌感染与B19V感染的关系更为密切，且总体感染也被确定为独立的潜在风险因素之一，这表明多种细菌感染或对多种病原体的免疫力低下可能是更重要的风险因素，且不排除其他细菌导致B19V-IgM假阳性的可能性。
结论2：AIIRD患者B19V感染的临床症状包括肌痛、发热、肺/肝炎、全血细胞减少等症状，需提高警惕，及时检测
由于B19V感染在临床上难以识别，比较B19V感染和未感染的AIIRD患者之间的临床表现有助于更明确地确定与B19V更密切相关的特征。在B19V感染的AIIRD患者中，贫血、关节痛和肺炎是常见的临床表现，但未感染的AIIRD患者关节痛也较为普遍，这使得关节痛无法用于区分B19V感染，而肌肉疼痛、发热、肺炎、肝炎和贫血等特征有助于识别B19V感染。此外，症状的出现频率因AIIRD类型而异，这可以作为识别B19V感染的指标，并指导预防和治疗。尽管本研究中未观察到心肌炎，但B19V已被证明能感染心肌内皮细胞，并与心肌炎和扩张型肌病有关[12-14]。鉴于该研究中可能存在心血管疾病这一潜在风险因素，需要进一步深入探索B19V对心脏的免疫特异性。在对临床症状进行比较时，血细胞减少症尤其是红细胞减少症和贫血不容忽视。本研究中，超过一半的B19V感染患者出现了血细胞减少症，其中单系血细胞减少或全血细胞减少的比例明显高于未感染患者。值得注意的是，感染B19V的患者中，白细胞和红细胞水平低于临界阈值的人数明显更多。由此可见，血细胞减少症在B19V感染的情况下更有可能发生，特别是全血细胞减少需引起对B19V感染的强烈怀疑，无血细胞减少的情况则可能有助于筛查和排除B19V感染患者。此外，对两组患者血细胞计数的比较显示，感染B19V的AIIRD患者红细胞和血红蛋白水平显著更低，这一发现表明，对于某些患者而言，B19V不仅可能影响某些症状的发生频率，还可能加重已存在症状的严重程度[1]结论3：AIIRD患者B19V感染的预测模型或可为低Ca/C4结合高IgM模型，需结合临床表现
此外，感染组更有可能出现低电解质水平、低补体水平和更高的IgM水平。发热患者更有可能出现钠和钙水平降低的情况，这或许与感染引起的炎症或体液流失有关。IgM水平升高是针对B19V的急性免疫反应的早期标志，但其特异性较低，结合更特异性的标志物使用可能有助于创建一个全面的预测因素。B19V感染患者中C4水平降低可能与疾病活动度较高有关，这可能会增加感染的易感性。在RA患者中，CD3+CD4+T细胞的比例更高，Th/Ts比值增加，可能原因是B19V感染导致Th（CD4++T细胞的增殖以及炎症细胞因子的分泌，从而引发更强烈的免疫炎症反应[1]。结论4：AIIRD患者B19V感染的治疗启示：IGU具有潜在保护作用，IVIG支持治疗有效
目前，针对B19V感染尚无有效的抗病毒药物，但通过使用GC和DMARDs如IGU积极控制基础疾病，以及采用诸如静脉注射免疫球蛋白等支持性治疗，仍可能带来良好预后。未来需开展多中心的前瞻性研究，包括进行病毒检测、对B19V阳性患者进行随访以及验证相关方法，为临床提供更多指导意见。
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来源：医脉通风湿汇一点号
