摘要：酒精性肝硬化可能是IgA肾病的潜在病因。当患者同时存在糖尿病、肥胖等合并症而不适合使用传统类固醇治疗，临床上又该怎么办？本文介绍一例长期饮酒导致酒精性肝硬化相关IgA肾病并出现肾病综合征的病例，该患者采用钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净且戒酒
病例摘要
1. 基本情况
患者男性，51岁，27年饮酒史，每日饮用啤酒500 ml和兑水烧酒1400 ml。44岁时患者被诊断为垂体腺瘤并接受经蝶窦手术，随后，患者出现术后生长激素缺乏。45岁时被诊断为酒精性肝病和肝源性糖尿病。47岁时因糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高达10%，开始接受西他列汀治疗。49岁时患者血糖水平显著改善，这可能是肝功能下降导致糖异生减少所致。因此，患者在未用药的情况下，HbA1c水平维持在5%左右。其糖尿病未并发神经病变或视网膜病变。50岁时，患者被诊断出高血压、血脂异常和高尿酸血症。近期其初级保健医生观察到该患者双下肢水肿、血尿和蛋白尿，随后患者被收入院接受进一步评估。
入院时，患者的用药方案为阿齐沙坦10 mg、硝苯地平控释片20 mg和托匹司他80 mg。
2.入院检查
患者身高180 cm，体重89.1 kg，体重指数（BMI）27.5 kg/m²。患者意识清醒，血压为114/76 mmHg。体格检查显示双下肢轻度凹陷性水肿。血液检查结果如下：总蛋白7.4 g/dl；白蛋白2.9 g/dl；天门冬氨酸氨基转移酶42 U/L；丙氨酸氨基转移酶32 U/L；总胆红素0.9 mg/dl；肌酐2.00 mg/dl；估算肾小球滤过率（eGFR）29.4 ml/(min·1.73m²)；尿素氮36 mg/dl；IgA 883.7 mg/dl；糖化血红蛋白5.6%；血红蛋白15.5g/dl；血小板计数114×10³/μl；凝血酶原时间99.6%；乙肝表面抗原阴性；乙肝表面抗体阴性；丙型肝炎抗体阴性。尿液分析显示，尿红细胞计数为10~19/高倍视野，尿蛋白水平为4.35 g/gCr。腹部超声检查显示肝脏回声不均，肝脏表面呈结节状且边缘钝，脾脏肿大，少量腹水。使用FibroScan®（法国巴黎Echosens公司）进行的瞬时弹性成像评估显示，肝脏硬度测量值为38.3 kPa（参考范围2-7kPa），根据新的Inuyama分类，符合F4级肝纤维化。胃肠内镜检查发现食管静脉曲张伴红色征。基于这些结果，诊断为肝硬化（Child-Pugh B级）伴门静脉高压。为探究伴严重蛋白尿的肾功能障碍的发病机制，进行了肾活检。
3.肾活检结果
肾活检显示皮质与髓质比例为9:1。共观察到45个肾小球，其中29个发生硬化。肾小管间质区域呈现弥漫性显著纤维化（图1A）。过碘酸-希夫（PAS）染色显示，许多肾小球内系膜细胞增多。未见血管内细胞增殖。未观察到新月体。保留的肾小球略有增大。系膜细胞可见分裂像（图1B）。过碘酸甲胺银（PAM）染色显示系膜基质轻度增多。还观察到系膜旁区域存在较大的半球形沉积物（图1C）。电镜观察显示，在内皮下和系膜区域存在大的电子致密沉积物（EDD）（图1D、E）。荧光免疫染色显示，在系膜区域存在以IgA1为主的IgA沉积，其特点为IgA沉积量非常大（图1F–M）。基于以上观察结果，患者被病理诊断为IgA肾病（IgAN），根据2016年IgA肾病牛津病理分型体系，被归类为M1、E0、S1、T2和C0。
图1. 肾活检结果
该患者有长期过量饮酒史，并表现为晚期酒精性肝硬化（ALC）。与原发性IgA肾病（IgAN）中通常观察到的水平相比，其血清IgA水平显著升高。此外，肾活检显示存在弥漫性重度间质纤维化，PAM染色显示系膜旁区域有大量沉积物，电镜检查显示内皮下和系膜区域有广泛的电子致密沉积物（EDD），免疫荧光染色显示有显著的IgA沉积。这些发现均提示ALC可能是IgAN的潜在病因。
4.临床病程
患者入院后的临床病程如图2。基于酒精性肝硬化相关IgA肾病（IgAN-ALC）的诊断，严格禁止患者饮酒。此外，开始给予达格列净10 mg/d治疗，期望其发挥肾脏保护作用，同时密切监测是否有低血糖事件发生。达格列净治疗开始约一周后，患者尿蛋白水平显著降至1g/gCr以下，血尿消失。与此同时，患者的体重减轻了10 kg以上。患者于第22天出院，并继续接受门诊随访监测。患者继续服用之前开具的阿齐沙坦，在整个治疗过程中，其血压基本维持在理想范围。患者严格遵守戒酒要求，尿蛋白水平持续保持在1 g/gCr以下，血清肌酐水平稳定在2~3 mg/dl。达格列净治疗开始约4个月后，血清IgA水平降至687 mg/dl。在整个临床病程中，患者未出现低血糖情况。
图2. 临床病程
病例讨论
本文报告的这例酒精性肝硬化相关IgA肾病（IgAN-ALC）病例，在给予钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净治疗后，蛋白尿显著减少。
NewellGC等人报告称，50%~100%的酒精性肝硬化患者存在肾小球损伤，30%~90%的患者系膜区出现IgA沉积。
正常情况下，血清IgA可被肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-Rs）识别，并在肝细胞内进行代谢处理。然而，肝硬化患者的肝细胞数量减少，且肝细胞极性丧失。这会导致血清IgA及IgA免疫复合物的摄取和清除功能受损。肠道黏膜固有层浆细胞产生的分泌型IgA通常经门静脉进入肝脏，并通过肝细胞的ASGP-R被排泄至胆汁中。但在肝硬化患者中，肠肝循环受损。由于门静脉高压及其导致门体分流，血液中的部分IgA免疫复合物绕过肝脏，直接进入肾小球。此外，在酗酒者中，由于酒精长期损伤肠道黏膜，导致食物抗原和肠道细菌暴露增加，进而促使IgA抗体产生增多。这些机制共同增加了酒精性肝硬化患者发生IgA肾病的风险。
据报道，在组织学特征上，IgAN-ALC与原发性IgAN并无明显区别。然而，在本病例及既往报告的IgAN-ALC病例中，与原发性IgAN相比，均观察到了一些特征性表现，如PAM染色显示系膜旁区域有大量沉积物，电镜检查可见内皮下和系膜区域有广泛的电子致密沉积物（EDD），以及免疫荧光染色显示有显著的IgA沉积。血液检查中血清IgA水平升高在肝硬化患者中较为常见，这也支持了肝源性IgAN的可能性。这些发现可能归因于以下可能性：由于上述机制，相较于原发性IgAN，IgAN-ALC中有更多的IgA免疫复合物流入肾小球。
目前针对IgAN-ALC尚无既定治疗方法。Takada等人报告了两例病例，患者在戒酒和甲泼尼龙脉冲治疗后，血尿、蛋白尿以及电镜下观察到的大量EDD均成功消失。鉴于IgAN-ALC与原发性IgAN一样，均涉及IgA免疫复合物的形成，因此有理由认为，用于治疗原发性IgAN的标准疗法——大剂量类固醇治疗，对IgAN-ALC也可能有效。
然而，IgAN-ALC在治疗上存在独特的挑战。根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，对于同时患有IgAN和肝硬化的患者，使用糖皮质激素治疗时应极其谨慎，甚至应完全避免使用。在ALC患者中，32.5%患有糖尿病，38.8%为肥胖（BMI>25 kg/m²）。因此，使用类固醇可能会带来问题。在本病例中，考虑到患者同时患有糖尿病和肥胖症，因此未选择类固醇治疗。鉴于这些合并症以及治疗前eGFR超过25 ml/（min·1.73m²），我们为患者选择了SGLT2抑制剂作为首选治疗方法。
DAPA-CKD研究表明，对于eGFR为25~75 ml/（min·1.73m²）的CKD患者，达格列净可显著降低eGFR持续下降至少50%、终末期肾病，或因肾脏或心血管原因死亡的复合风险。对DAPA-CKD研究中270例IgAN患者进行的进一步分析也显示，达格列净在降低肾功能损害发生率、减缓eGFR下降速度和减少蛋白尿方面有效，且安全性良好。
在降糖药物中，SGLT2抑制剂因低血糖风险极低而受到认可，且对于肝功能受损的患者，推荐使用二甲双胍和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。在本病例中，考虑到患者糖异生可能减少，因此在住院期间开始使用达格列净治疗，并密切关注低血糖风险。在整个住院期间及后续门诊随访过程中，患者均未出现低血糖发作，这表明其耐受性良好。
有研究报道，SGLT2抑制剂还具有降糖以外的益处。对于像本病例这样患有CKD并伴有糖尿病肾病的患者，SGLT2抑制剂可通过作用于肾小球和肾小管间质区域发挥肾脏保护作用。在肾小球中，SGLT2抑制剂可降低肾小球内压力、改善高滤过状态并减少蛋白尿。这种降低肾小球内压力的作用也是该患者正在服用的血管紧张素受体阻滞剂的作用特点；然而，肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂和SGLT2抑制剂降低肾小球内压力的机制有所不同。RAS抑制剂通过扩张出球小动脉来降低肾小球内压力，而SGLT2抑制剂则是使异常扩张的入球小动脉直径恢复正常，从而降低肾小球内压力。此外，在肾小管间质区域，已知SGLT2抑制剂可通过抑制钠重吸收来使管球反馈恢复正常。另外，还有研究报道了SGLT2抑制剂通过代谢调节发挥肾脏保护作用的机制，如使糖酵解途径和柠檬酸循环恢复正常，以及提高血酮体浓度以辅助三磷酸腺苷的生成。在一项全国性队列研究中，Bea等人观察到，与使用DPP-4抑制剂相比，2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂与主要肝脏事件、代偿期肝硬化、肝脏失代偿事件风险降低以及全因死亡率下降相关。通过文献检索未发现有关IgAN-ALC或肝源性IgAN长期临床病程的全面报道。这一证据空白提示我们，未来有必要开展进一步研究，以更好地了解这些疾病的长期预后情况。
在本病例中，启动SGLT2抑制剂治疗并戒酒之后，患者的蛋白尿和体重显著下降。这种改善可能归因于SGLT2抑制剂和戒酒的联合作用，它们降低了入球小动脉压力并纠正了液体超负荷，从而有助于减轻肾小球高滤过状态。此外，血清IgA水平也显著降低，这表明持续戒酒可能减少了IgA和IgA免疫复合物的产生。此外，Noah等人的研究显示，在实验性肝纤维化大鼠模型中，恩格列净通过抑制半乳糖凝集素-1/神经纤毛蛋白-1信号通路，改善了肝纤维化并降低了门静脉高压。门静脉高压的改善也可能通过改善肝脏循环来潜在地降低IgA水平，进而减少蛋白尿。
本病例表明，SGLT2抑制剂可能对IgAN-ALC具有肾脏保护作用，类似于原发性IgAN。不过，还需要积累更多病例来验证这一假设。
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来源：医脉通肾内频道一点号1