摘要：糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)是糖尿病常见的慢性并发症之一，它主要通过损害调节心脏和血管活动的自主神经纤维，导致心跳控制和血管调节出现异常。

糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)是糖尿病常见的慢性并发症之一，它主要通过损害调节心脏和血管活动的自主神经纤维，导致心跳控制和血管调节出现异常。

根据数据统计，DCAN在2型糖尿病(T2DM)中的发病率为20%-73%，并且可能在T2DM病程的早期就已经存在心脏自主神经功能的改变。

然而，DCAN早期的症状缺乏特异性，不利于医生做出早期的临床诊断。

当DCAN进展到晚期时，患者对于心肌缺血以及心脑血管相关疾患所致的痛楚感知能力可能会降低甚至丧失，这有可能造成医务工作者难以迅速发现患者病情的变动，导致诊治的延误。

此病起病隐匿、病死率高，合并DCAN的T2DM患者的病死率是无DCAN患者的1.55-2.14倍。

但目前DCAN尚无有效的治疗手段，治疗方针集中在提前预防、早期发现并缓和病情恶化的策略上。

对DCAN发病机制的探究是为了更好地阻止或延缓疾病的发生和发展。

在T2DM患者中，高血糖、胰岛素抵抗、高血脂等均可能是心脏自主神经病变的诱发因素，其可能的机制如下。

高血糖与晚期糖基化终末产物(AGEs)是由还原糖与蛋白质、脂质和核酸的游离氨基之间进行非酶促反应形成的不可逆的化合物。AGEs对T2DM患者心脏自主神经功能的具体损害机制可能有：

（1）AGEs的还原特性可直接改变神经细胞蛋白质的结构和功能，这种损害会累及心脏自主神经并可能导致功能障碍；（2）AGEs在细胞内和细胞外具有多个靶点，包括神经元、雪旺细胞和血管内皮细胞都存在AGEs受体(RAGE)的表达。

T2DM患者在高血糖状态下，过量的AGEs可以通过RAGEs与细胞膜结合产生效应，AGEs/RAGE信号通路的过度激活可促进超氧化物的生成和炎性细胞因子的表达，从而引发氧化应激和炎症反应。

这些反应会造成神经的炎症和血管内皮的功能障碍，并在DCAN的神经改变中发挥重要作用。

慢性炎症、氧化应激和内皮功能障碍是糖尿病神经损害的基本细胞改变，特别是慢性炎症在DCAN的发展中起重要作用。

在AGEs/RAGE等信号通路被过度激活的情况下，机体可通过激活迷走神经的胆碱能抗炎反射弧来抑制炎症反应。

但在迷走神经功能障碍的DCAN患者中，这种抗炎反射会被抑制，导致炎症级联反应产生的炎症细胞因子不断蓄积。

如：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(Interleukin-8,IL-8)等炎症细胞因子的表达不断增量，从而加剧炎症反应带来的神经损害。

IL-6和TNF-α不仅在炎症反应中发挥着重要作用，而且还能引发血管内皮功能的损害，造成一氧化氮(NO)的生物利用度下降，从而导致DCAN患者副交感神经的损害。

根据以上机制，何巧灵等利用TNF-α、IL-6、C反应蛋白、游离脂肪酸(FFA)等建立了DCAN的Nomo-gram预测模型，此模型预测DCAN发生风险的一致性指数为0.706，具有良好的预测能力。

在糖酵解途径中，线粒体氧化磷酸化过程会产生低水平的活性氧基团(ROS)作为副产物。

T2DM的患者通常存在线粒体的功能障碍，因此机体会通过提高线粒体代谢来满足能量需求，此过程会伴有大量的副产物ROS的生成。

此外，机体还可通过多种途径产生ROS，如黄嘌呤氧化酶、内皮一氧化氮合酶(eNOS)介导的反应生理水平的ROS在各种生物反应的氧化还原信号的传导中至关重要，但当ROS的合成超过机体抗氧化剂的中和能力时，ROS将会通过氧化应激对神经元细胞和轴突造成损害。

Ziegler等证实，ROS等部分氧化应激的血浆标志物不仅参与DCAN的神经损害，而且还可预测病程少于6年的T2DM患者的心脏自主神经功能。

通常情况下，细胞内的大部分葡萄糖都会通过糖酵解进行代谢，而只有5％左右的葡萄糖会通过多元醇途径转化。

但是，由于T2DM患者的糖酵解途径趋于饱和状态，多余的葡萄糖可促使多元醇途径的代谢活性增至30%左右。

在多元醇途径中，血糖过量时，糖醛酶会将其转化成山梨醇，这一过程大量消耗了细胞储备的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH），而NADPH是NO生成和细胞抗氧化剂再生所必需的物质，因此NADPH的耗竭将进一步加重氧化应激引起的神经损害。

另外，过量的山梨醇无法穿透细胞膜而在细胞内部累积,导致细胞的渗透压失衡，从而引起神经细胞肿胀和功能障碍。

目前，通过减少多元醇途径的通量来降低DCAN的神经损害也成为了治疗DCAN的一个重要方法，例如，醛糖还原酶抑制剂已被证实在早期的DCAN患者中使用有效，而对晚期的DCAN患者无效。

多元醇途径的产物山梨糖醇还可经山梨糖醇脱氢酶的催化生成果糖，生理水平的果糖经过肝脏的清除和吸收后可维持在一个较为稳定的水平。

但在T2DM患者的高血糖状态下，多元醇途径的过度激活会增加血浆和神经细胞内果糖的蓄积。

多余的果糖可参与AGEs的合成，然后通过AGEs/RAGE信号通路促进氧化应激、硝化应激，从而导致神经的损伤。

值得关注的是，果糖衍生的AGEs比葡萄糖衍生的AGEs形成的速度更快，反应性更好，但它们在DCAN的损害中孰强孰弱并没有明确的结论。

除了可参与AGEs的生成，造成心脏自主神经的损害外，果糖也可通过代谢生成尿酸来促发DCAN。

在T2DM患者中，全身过量的果糖会引起肝脏的代谢障碍，从而导致尿酸的合成和释放增加。

既往研究已证实尿酸的增加是DCAN的独立危险因素，它可通过炎症反应、氧化应激、内皮功能障碍以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活来促进患者血流动力学的异常改变。

因此，多元醇途径的过度激活所引发的一系列异常代谢在DCAN的发生、发展中起重要作用，而醛糖还原酶抑制剂等相关药物的运用可能有益于DCAN的治疗。

在T2DM患者的高血糖状态下，己糖胺途径也会被过度激活。糖酵解中间体果糖-6-磷酸一旦进入己糖胺的转化过程，便可能导致大量的终产物二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺(UDPGlcNAc)的生成。

UDP-GlcNAc是O连β-N-乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)酰化反应的供体，高血糖会增加细胞中蛋白质的O-GlcNAc修饰，导致神经组织的炎症以及神经细胞的修复功能障碍。

此外，eNOS蛋白的活性可因O-GlcNAc修饰导致下降，eNOS的活性下降会引发血管内皮功能障碍，进而造成心脏副交感神经的损伤。

目前，有关己糖胺途径的过度激活促进DCAN发生的临床证据较为有限，需要进一步的临床研究来探索这个问题。

胰岛素抵抗是造成DCAN患者早期副交感神经和交感神经钝化的原因之一。

部分研究者认为，这可能与胰岛素抵抗状态下胰岛素信号传导的代谢和神经细胞生长效应之间的不平衡相关。

在胰岛素介导的代谢中，胰岛素受体底物可作用于磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号通路，该通路可引发外周神经元的葡萄糖代谢反应来促进神经元的生长。

但在T2DM患者营养过剩和氧化应激的状态下，机体可通过多种途径损害胰岛素信号传导，由此造成的神经细胞营养代谢障碍是糖尿病神经病变发生的重要原因。

在对T2DM患者进行心率变异性的检测中发现，存在胰岛素抵抗的T2DM患者的心脏副交感神经活动性较低，这也证实了胰岛素抵抗在T2DM患者心脏自主神经功能损害中的重要作用。

此外，继发于胰岛素抵抗的胰岛素需求量增加会引起胰腺内质网的应激升高，这一过程又可加剧氧化应激和炎症反应导致的神经损害。

脂质代谢是正常心脏组织供能的主要来源，而脂质代谢异常是DCAN神经损害的促发因素。在胰岛素抵抗的T2DM患者中，通常会出现心肌细胞的代谢效率下降和FFA释放增强的情况。

当心肌摄取的FFA超过FFAβ氧化的能力时，心肌细胞和心外膜组织中会产生毒性的脂质中间体。

关于毒性脂质的神经损害可能的机制有：（1）过量的二酰基甘油可激活神经元的蛋白激酶-C途径，通过造成钠-钾-ATP酶的功能下降和微血管障碍，从而导致神经营养血管的血管收缩、组织缺氧和神经元的损伤。

（2）施旺细胞中的长链脂肪酸经不完全的脂肪酸代谢分解，产生和释放具有神经毒性的酰基肉碱，导致神经的轴突变性。

在脂质的代谢中，特别是低密度脂蛋白(LDL)可以通过氧化或糖基化进行修饰，过量的LDL与氧化低密度脂蛋白受体1、toll样受体4、RAGE的结合，可造成神经细胞ROS的积累和一系列的炎症反应。

控制血脂可能减少神经细胞的异常反应，因此部分研究者提出降脂治疗可能阻止糖尿病神经病变的进展，促进神经纤维的再生，这为DCAN防治提供了新思路，但目前缺乏临床实验的支持。

DCAN在T2DM患者中的发病率较高，在T2DM的早期可能就存在心脏自主神经功能的损害，但其具体的损害机制目前尚不完全明确。

虽然DCAN与T2DM其他类型的神经病变有着相似的发病机制，但部分机制在DCAN的患者中仍然缺乏有力的临床证据。

关于DCAN我们还有很多未知，通过对其发病机制的探索和系统性的总结，有望为DCAN的诊治提供新的思路和方法。

来源：Mr刘聊健康