摘要：一个不争的事实摆在眼前。尽管行业发展越来越成熟，产业分工越来越精细，但新药研发的周期却越拉越长，成本也水涨船高；同时面临着激烈多变的全球化竞争，新药的研发进度需要跻身全球前3或至少前5才有可能形成较明显的竞争优势。

如何提升研发创新效率是制药界的一个永恒的难题，而且难度还在不断升级。

一个不争的事实摆在眼前。尽管行业发展越来越成熟，产业分工越来越精细，但新药研发的周期却越拉越长，成本也水涨船高；同时面临着激烈多变的全球化竞争，新药的研发进度需要跻身全球前3或至少前5才有可能形成较明显的竞争优势。

在这样的节奏和背景下，如何提升研发效率，打造出更多有临床和市场价值的产品管线，成为不同生态位的企业必须回答的命题。

作为行业的领导者，百时美施贵宝（BMS）已经踏上了研发效率的跃升之路。一方面，BMS正在将早期研究和开发阶段的耗时减少近20%。另一方面，还在努力将临床开发的成功率从10%提升到20%。

近期，BMS执行副总裁、首席研究官Robert Plenge在接受医药魔方采访时更深入地分享了点燃研发效率背后的5大研发原则，以及BMS基于5大原则进行内部研发和外部合作的模式。

BMS执行副总裁、首席研究官Robert Plenge

高质量研发的5大底层逻辑

从研发管线到产品组合，可以看出BMS正在把研发引擎运转到某种极致 —— 在重点聚焦的5大核心治疗领域，始终有变革性药物的问世。

肿瘤学领域，O药、Y药开创了免疫肿瘤的治疗时代。全球首个红细胞成熟剂罗特西普、两款CAR-T产品Abecma和Breyanzi填补了血液学领域很多未尽之需。全球首个TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼片、S1P受体调节剂奥扎莫德则强化了BMS在免疫学领域的布局。心血管疾病领域，全球首创心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰打破了肥厚型心肌病近半个世纪的治疗困局。此外，随着数十年来首个全新机制精神分裂症疗法KarXT在美获批，BMS也迈出了重建神经科学领域先锋力的关键一步。

诚然，创新存在着各种不确定性，而BMS能够持续输出高质量创新的秘诀在于 —— 明确的底层逻辑。

“第一，我们以对人类生物学因果关系的深刻理解为基础，从靶点开始药物发现之旅。其次，是药物的治疗模态与分子作用机制的相匹配。第三，我们专注于连接研究与开发，了解临床概念验证的路径，即首次看到药物是否达到预期效果。第四，一旦取得临床概念验证之后，我们就会尽快地加速临床开发，尽快地获批尽可能多的适应症。最后，确保‘以患者为中心’的市场准入工作可以使我们的创新药能够尽快地进入更多的市场，惠及更多的患者。”

BMS的底层逻辑就是Robert介绍的5个端到端的原则，融合了BMS对于生物学、转化医学、临床开发和商业市场的深入理解。通过多学科交叉智慧凝炼而成的5大原则已经在BMS深入人心，是“所有人在研发工作中所共同信奉的”。

这背后更深的意味是，参与每项研发的每个人都会纵观整个研发历程，而不仅仅局限于自身所负责的工作。“负责研究的工作人员要懂得临床开发和商业化运营，负责临床开发的工作人员也需要了解早期研究和商业化工作的复杂性。”有了坚实的共识和多元化的视角作基础，内部的协同合作便是水到渠成的事。

早期研究与临床开发是新药研发链条上环环相扣的两大要素。为了保证这两个部门工作的紧密衔接，BMS构筑了粘性更强的架构体系。“我们会确保研究团队中有来自临床开发和商业化团队的成员。同样地，在临床开发的团队中也有来自研究以及商业化团队的成员。”

这种多元交融的合作体系也被充分应用在决策端。BMS内部有两个重要的决策委员会：一个决策哪些研究发现可以进入到早期开发，由Robert和BMS首席医学官赫思鸣（Samit Hirawat）共同担任主席；另一个负责全面开发阶段的决策, 由赫思鸣和首席商务官Adam Lenkowsky担任主席。“在整个过程中，BMS的领导团队都会了解正在研究和开发的项目，并就这些项目的价值和质量提出意见，以确保可以听到多元化的声音，从而根据正确的意见做出合理的决策。”

谈及如何确保在早期研究阶段就做出最佳决策，Robert总结了几个关键词：5大原则、人才团队和内外部合作。

所有的决策都由人做出，从某种意义上而言，人决定了企业的创新走向。在Robert看来，“BMS拥有业界最优秀的人才”。BMS所取得的所有成绩，都是由这些人成就的。同时，这些人也串联起内外部的创新合作。

“最重要的是，我们始终坚持‘以患者为中心’，时刻关注患者未被满足的医疗需求，确保我们研发并提供的药物，能够为包括中国在内的全世界患者带来获益。”

研发版图中活跃的中国力量

背靠全球化运营体系，越来越多的跨国药企不仅发力加速把全球新药惠及中国患者，也谋求将更多源于中国的创新带向世界。BMS“中国2030战略”中就明确提出，要致力于成为“根植中国、源于中国”的创新领导者。

要尽早尽快地引入全球创新产品或适应症，就必须在研发过程中前瞻地融入中国患者的需求。BMS很早就洞悉到满足中国患者需求的重要性，并从战略层面进行贯彻。“在BMS的‘中国2030战略’中，我们希望扩大中国患者参与我们注册临床试验的人数，目标是让每一个临床试验都有中国患者的参与。”

这一战略目标，实际上也体现了BMS 5大原则在中国的深度实践。“它主要符合第4和第5条原则，即加快临床开发，尽快地将我们的创新药物惠及尽可能多的患者。” Robert表示。

而对于前3项原则与中国市场的关联，Robert这样总结：“我们在不同人种的患者间开始人类生物学因果关系的研究，并在多元化的患者群体中进行临床概念验证研究，这其中就包括中国患者。我们推动治疗模态成为可能，无论其源自BMS还是合作伙伴，而这些合作伙伴也可能来自中国。”

以BMS与中国企业的合作为例：去年底，BMS与百利天恒子公司SystImmune就一款潜在同类首创EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1达成独家许可与合作协议。

在这项合作中，“所有的研究工作都是由SystImmune完成的，他们发现了这两个靶点，并针对其构建相应分子，并完成了早期的概念验证。”而BMS则将和SystImmune一起发挥在实体肿瘤领域的专长，共同判断和决定哪些适应症和患者群体更有可能从这款药物中获益。

“我们现在已经看到一些非常让人兴奋的早期证据，可以证明这个药物的疗效。我觉得这也是一个很好的例子，显示我们是如何将源于中国的创新带向世界，造福全球范围内的患者。”

中国创新在ADC赛道的崛起，从BL-B01D1上就可见一斑，而Robert捕捉到了更多变化：“近年来，中国出现了越来越多的创新，覆盖到了很多治疗领域，涉及很多不同的药物类型。而且这些创新不仅来自于医院、大学，也来自于企业和风险投资。”

多元化创新的涌现，象征着中国的创新生态正在不断进化，并逐渐与全球接轨，这吸引着跨国药企不断加码、赋能中国创新。今年2月，BMS与环码生物达成一项可行性研究合作，探索环形RNA技术在某治疗领域应用的可行性。

10月，BMS连续第二年在中国举办了“中国合作周”。包括公司董事会主席、首席执行官博科思（Christopher Boerner）、Robert以及多位业务发展和研发部全球负责人一同现身合作周中的创新日论坛，足见BMS在中国寻求创新合作的诚意。

借此交流平台，BMS再次向业界传递出合作之声，希望通过与中国生物医药产业生态圈各方的紧密合作，整合在肿瘤学、血液学、免疫学、纤维化、心血管疾病及神经科学等领域的创新实力，为更多患者研发并提供更多创新药物。

研发目标：更多获益，效率翻倍

“双十定律”是对创新药艰难研发的高度概括，即一款新药需耗时10年，耗资10亿美元才能培育而成。而且，这种情况还在愈演愈烈。

数据显示，近年来新药从发现到上市的研发周期可能长达10-15年，平均研发成本也呈螺旋式上升，已超20亿美元[1]。更残酷的是，高投入下的最终产出结果可能还是“九死一生”。

这在行业里被喻为“超越披头士乐队”难题。Robert解释道：“如果好音乐的标准是每出一张新唱片就必须要超越披头士乐队的唱片，那恐怕就很难再有新的音乐可以产生了。现在我们也面临着同样的问题，因为很多现有的药物已经很不错了，新药物必须要被证明比已获批的药物更好才行。”正是因为要证明更优的获益，使得研发的周期延长，成本更高。

以肿瘤学为例，“在结直肠癌中，有一种类型叫做微卫星高度不稳定性（MSI-H）结直肠癌。通过临床试验，我们发现O药加上Y药的‘免疫双子星’组合，在这一患者群体中能够获得明显比现有治疗方案更好的疗效。”

今年10月，这一双免疫联合治疗方案获得国家药品监督管理局批准用于一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者。这是O+Y的该适应症在全球的首次获批，标志着BMS在中国实现了药物新适应症的“全球首发”。

在免疫学领域，实现功能性治愈是该领域存在的未满足需求，也是激励BMS前行的目标。曾为风湿免疫科医生出身的Robert认为，长期服用免疫抑制类药物，可能会带来增加感染风险和癌症风险等副作用。因此，让患者摆脱免疫抑制类药物非常重要。

瞄准功能性治愈的目标，BMS较透彻地研究了自免患者免疫记忆的人类生物学因果关系，进而打造了一款CD19 CAR-T疗法BMS-986353。目前，已经有一些初步的数据证明该疗法有重置自免患者免疫记忆的潜力。

I期临床研究（NCT05869955）显示[2]，4例系统性红斑狼疮患者的 SLEDAI评分、PGA和 HAQ-DI均显著改善，这些患者入组时均有严重的肾脏器官系统受累，并且对多种既往治疗无效。

在研发效率上，BMS同样树立了严格的标准与目标。一方面体现在临床开发的成功率上。“一般来讲，所有临床开发项目中，约有10%最后会实现获批。我们希望可以将这个数字翻一倍，从10%提升到20%。”

另一方面是对研发速度的追求。“这个速度必须是在保持高质量的前提下实现的。我们已经看到，我们将早期研究和开发阶段的时长减少了近20%。”归根结底，研发效率的提升也是BMS遵循五大原则的胜利果实。

最后，Robert总结道：“信奉这5大原则让我们拥有了整个行业中最好的管线之一，并且助力推进了BMS‘中国2030战略’的落地生根。”

参考资料：

[1]https://greenfieldchemical.com/2023/08/10/the-staggering-cost-of-drug-development-a-look-at-the-numbers/

[2]https://acrabstracts.org/abstract/a-phase-1-multicenter-open-label-study-to-establish-the-preliminary-tolerability-efficacy-pharmacokinetics-and-pharmacodynamics-of-cc-97540-bms-986353-a-cd19-directed-car-t-cell-therapy-manufa/

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来源：医药魔方