摘要：肺腺癌作为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）最常见的病理亚型，约占肺癌总数的40%-50%，其具有病程隐匿、异质性强、易出现耐药及远处转移的临床特征，恶化进展过程涉及肿瘤细胞生物学行为改变、肿瘤微环境重塑及机体代

肺腺癌作为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）最常见的病理亚型，约占肺癌总数的40%-50%，其具有病程隐匿、异质性强、易出现耐药及远处转移的临床特征，恶化进展过程涉及肿瘤细胞生物学行为改变、肿瘤微环境重塑及机体代谢异常等多维度机制。本文系统梳理了与肺腺癌恶化进展相关的血清肿瘤标志物、影像学评估指标、分子生物学指标及临床功能状态指标，深入分析各指标的临床意义、检测价值及局限性，旨在为临床早期识别肺腺癌恶化趋势、优化治疗方案选择及动态评估疗效提供理论依据，最终改善患者生存预后。

肺腺癌；恶化进展；肿瘤标志物；影像学指标；分子生物学指标

一、引言

肺腺癌起源于支气管黏膜腺上皮细胞，其发病与吸烟、空气污染、遗传因素及基因突变（如EGFR突变）密切相关。不同于小细胞肺癌的快速进展，肺腺癌恶化多呈“渐进式”——早期常表现为肺内小结节，随病情进展可出现局部侵犯（如胸膜侵犯、气道阻塞）、区域淋巴结转移（肺门/纵隔淋巴结）及远处转移（脑、骨、肝转移），且约30%-50%患者在接受靶向治疗或化疗后会出现耐药性，导致疾病再次恶化。由于肺腺癌恶化早期症状不典型（如轻微咳嗽、乏力），易被忽视，因此准确识别并监测相关提示指标，是实现“早发现、早干预”的关键，可显著延长患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

二、血清肿瘤标志物：肺腺癌恶化进展的便捷监测指标

血清肿瘤标志物因检测便捷、创伤性小、可重复取样的特点，成为临床监测肺腺癌恶化进展的常用指标。肺腺癌相关血清标志物主要包括癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）及鳞状上皮细胞癌抗原（SCC），其中CEA和CYFRA21-1是肺腺癌恶化监测的核心指标，二者联合检测可显著提升预警灵敏度。

2.1 癌胚抗原（CEA）

CEA是一种糖蛋白，正常情况下主要由胎儿胃肠道组织分泌，成人血清中含量极低；肺腺癌细胞因分化异常，可大量合成并分泌CEA，其对肺腺癌的诊断及恶化监测具有较高价值。

- 临床意义：健康人群血清CEA正常参考值通常

- 局限性：CEA并非肺腺癌特异性标志物，结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤也可能导致CEA升高；此外，吸烟、慢性支气管炎、肝硬化等良性疾病可能引起CEA轻度升高（通常

2.2 细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）

CYFRA21-1是上皮细胞角蛋白19的可溶性片段，主要存在于肺上皮细胞胞质中；肺腺癌细胞因上皮分化异常，细胞凋亡时会释放大量CYFRA21-1至血液中，其对肺腺癌局部进展及转移的监测价值优于CEA。

- 临床意义：CYFRA21-1正常参考值通常

- 局限性：CYFRA21-1在肺鳞癌中阳性率更高（约70%），单独检测对肺腺癌特异性不足；此外，肺炎、肺结核等良性肺部疾病可能导致CYFRA21-1轻度升高，需结合动态变化趋势（如1个月内持续升高）判断是否为肿瘤进展。

2.3 糖类抗原125（CA125）与鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）

CA125和SCC在肺腺癌恶化监测中多作为补充指标，与CEA、CYFRA21-1联合使用可进一步提升评估准确性。

- CA125：正常参考值100U/mL，其升高幅度与积液量及肿瘤负荷呈正相关。

- SCC：正常参考值

三、影像学评估指标：肺腺癌恶化进展的直观判断依据

影像学检查可直接显示肿瘤病灶的大小、形态、位置及转移情况，是评估肺腺癌恶化进展的“金标准”，常用检查手段包括胸部计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）、磁共振成像（MRI）及胸部X线，不同检查手段在肺腺癌进展评估中具有不同侧重点。

3.1 胸部CT：局部病灶及区域转移的基础评估工具

胸部CT（尤其是高分辨率CT，HRCT）可清晰显示肺内原发灶、肺门/纵隔淋巴结及胸膜情况，是肺腺癌治疗前分期、治疗中疗效监测及恶化评估的基础手段，临床主要通过病灶大小变化、形态改变及新发病灶出现判断恶化。

- 评估标准：目前临床采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估CT下病灶变化，肺腺癌恶化（疾病进展，PD）的判定标准包括：

1. 靶病灶最大径之和较治疗后最小径之和增加≥20%，且绝对值增加≥5mm；

2. 出现新的肺内病灶（如弥漫性小结节、肺内转移灶）；

3. 肺门/纵隔淋巴结短径≥10mm（提示区域淋巴结转移）；

4. 出现胸腔积液（血性积液或细胞学检查发现肿瘤细胞）、胸膜结节（提示胸膜转移）。

- 临床意义：早期肺腺癌（Ⅰ期）患者接受手术切除后，定期胸部CT随访（每6个月1次）可及时发现局部复发——若CT显示原手术区域出现新的软组织密度灶，或肺内出现直径>8mm的磨玻璃结节（伴有实性成分），提示肿瘤复发恶化。晚期肺腺癌患者接受靶向治疗时，若CT显示原发灶最大径从2cm增至2.5cm（增加25%），或出现新的肝内低密度灶（提示肝转移），提示靶向耐药，需更换治疗方案（如联合化疗或免疫治疗）。

- 局限性：胸部CT难以准确评估肿瘤细胞活性，部分情况下（如治疗后肿瘤纤维化与肿瘤残余灶混淆）可能导致误判；此外，CT对微小转移灶（如脑内微转移、骨微转移）的检出灵敏度较低，需结合其他影像学手段补充评估。

3.2 PET-CT：肿瘤活性及全身转移的精准评估手段

PET-CT通过检测肿瘤细胞对葡萄糖的高摄取（以标准化摄取值SUVmax表示），反映肿瘤细胞活性，同时结合CT的解剖定位，实现“功能+结构”双重评估，尤其适用于肺腺癌全身转移及肿瘤活性判断，在恶化进展评估中灵敏度显著高于普通CT。

- 评估标准：PET-CT下肺腺癌恶化的主要表现为：

- 原发灶或转移灶SUVmax升高（通常SUVmax>2.5提示肿瘤活性较高，肺腺癌原发灶SUVmax多为3-8）；

- 出现新的高代谢病灶（如骨转移灶SUVmax升高、脑内高代谢灶、肝内高代谢灶）；

- 治疗后原有病灶SUVmax未下降（下降幅度

- 临床意义：PET-CT可在CT显示病灶大小变化前，通过SUVmax升高发现肿瘤活性增加，提前1-2个月预警肺腺癌恶化。例如，晚期肺腺癌患者接受EGFR-TKI靶向治疗后，CT显示原发灶大小无明显变化，但PET-CT显示病灶SUVmax从3.5升至6.2，提示肿瘤细胞活性增强，可能已出现EGFR耐药突变（如T790M突变），需及时进行基因检测并调整治疗方案。此外，PET-CT对肺腺癌纵隔淋巴结转移、骨转移的检出率分别可达92%和88%，显著高于CT，可避免因漏诊转移灶导致的分期偏差，为恶化进展判断提供更全面的依据。

- 局限性：PET-CT检查费用较高（约8000-10000元/次），难以作为常规随访手段；此外，炎症组织（如肺炎、肺结核）也可能出现葡萄糖高摄取，导致假阳性结果，需结合临床症状及实验室指标（如CEA）综合判断。

3.3 磁共振成像（MRI）：脑转移及软组织转移的专项评估工具

MRI具有高软组织分辨率、无辐射的优势，尤其适用于肺腺癌脑转移、脊髓转移及肝脏转移的评估，是CT和PET-CT的重要补充。

- 临床意义：肺腺癌是NSCLC中最易发生脑转移的亚型，约20%-30%患者在疾病进展过程中会出现脑转移，且部分患者无明显症状（如头痛、肢体活动障碍）。MRI（尤其是增强MRI）对脑内微小转移灶（直径

- 局限性：MRI检查时间较长（约30-60分钟），部分患者（如合并幽闭恐惧症、体内有金属植入物）无法耐受；此外，MRI对肺内病灶的评估效果不如CT，临床需结合胸部CT综合评估。

四、分子生物学指标：肺腺癌恶化进展的深层机制指标

肺腺癌的恶化进展与基因突变、信号通路异常及肿瘤微环境改变密切相关，分子生物学指标不仅能揭示恶化的生物学本质，还能指导靶向治疗及耐药干预，常用指标包括驱动基因突变（EGFR、ALK、ROS1）、耐药基因突变（T790M、C797S）及循环肿瘤DNA（ctDNA）。

4.1 驱动基因突变：肺腺癌恶化的核心启动因素

驱动基因突变是肺腺癌发生发展的核心机制，约60%-70%的亚洲肺腺癌患者存在明确的驱动基因突变，其中EGFR突变、ALK融合及ROS1融合最为常见，这些突变不仅决定了肿瘤的生物学行为，还与恶化进展速度及治疗响应密切相关。

- EGFR突变：EGFR（表皮生长因子受体）是一种跨膜蛋白，突变后会持续激活下游信号通路（如PI3K-AKT通路），促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。肺腺癌患者EGFR突变率约30%-50%（亚洲非吸烟女性患者可达60%），常见突变位点为19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R突变。EGFR突变型肺腺癌患者接受EGFR-TKI（如吉非替尼、奥希替尼）治疗后，中位PFS可达10-18个月，但约50%-60%患者会在治疗1-2年后出现耐药，导致疾病恶化——耐药的主要机制包括T790M突变（约占60%）、C797S突变（约占10%）及MET扩增（约占5%）。例如，EGFR 19del突变患者接受吉非替尼治疗12个月后，若CT显示原发灶增大，同时基因检测发现T790M突变，提示耐药性出现，肿瘤进入恶化阶段，需更换为第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）。

- ALK融合与ROS1融合：ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合及ROS1（c-ros原癌基因1）融合在肺腺癌中的发生率分别约为5%-10%和1%-2%，多见于年轻、非吸烟患者。ALK/ROS1融合型肺腺癌患者接受相应靶向药物（如ALK抑制剂克唑替尼、ROS1抑制剂塞瑞替尼）治疗后，中位PFS可达15-20个月，但长期治疗后也会出现耐药（如ALK G1202R突变、ROS1 G2032R突变），导致肿瘤恶化进展。

4.2 循环肿瘤DNA（ctDNA）：肺腺癌恶化进展的动态监测指标

ctDNA是肿瘤细胞凋亡或坏死时释放到血液中的片段化DNA，携带与原发灶一致的基因突变信息，具有“无创、实时、动态”的特点，可作为肺腺癌恶化进展的“液态活检”指标，尤其适用于靶向治疗耐药监测及复发预警。

- 临床意义：ctDNA可在肺腺癌患者治疗前、治疗中及随访期间动态检测，其检测灵敏度与肿瘤负荷相关——晚期肺腺癌患者ctDNA阳性率可达80%-90%，早期患者约30%-40%。治疗过程中，若ctDNA携带的驱动基因突变（如EGFR 19del）丰度持续升高，或出现新的耐药基因突变（如T790M、C797S），提示肿瘤出现耐药或恶化进展，且这一变化通常早于影像学及血清标志物改变。例如，一项临床研究显示，肺腺癌患者接受EGFR-TKI治疗后，ctDNA中T790M突变丰度在影像学显示疾病进展前2-4周开始升高，其预警灵敏度可达85%。此外，ctDNA还可用于监测肺腺癌复发——术后随访期间，若ctDNA从阴性转为阳性（检测到驱动基因突变），提示肿瘤复发，复发风险是ctDNA阴性患者的6.3倍，可作为早期复发预警的重要指标。

- 局限性：ctDNA检测费用较高（约5000-10000元/次），且检测灵敏度受肿瘤分期影响（早期患者ctDNA阳性率较低）；此外，血液中正常细胞DNA可能干扰检测结果，需采用高深度测序技术（如NGS，下一代测序）提高准确性。

五、临床功能状态指标：肺腺癌恶化进展的综合评估补充

肺腺癌恶化进展不仅表现为肿瘤病灶的扩大与转移，还会导致患者身体功能下降、症状加重，临床功能状态指标可从“患者主观感受+客观功能”角度评估疾病进展，常用指标包括东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）、肺癌症状评分量表（LCSS）及体重变化，这些指标与患者生存预后密切相关，是综合评估肺腺癌恶化的重要补充。

5.1 东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）

ECOG PS是评估肿瘤患者体力状况的常用量表，通过患者日常活动能力判断身体功能状态，共分为0-5分，分数越高提示体力状况越差，疾病进展越严重。

- 评分标准：

- 0分：活动能力完全正常，与患病前无差异；

- 1分：能自由走动及从事轻体力活动（如家务、办公室工作），但不能从事重体力活动；

- 2分：能自由走动，生活可自理，但不能从事任何工作，白天卧床时间不超过50%；

- 3分：生活不能完全自理，白天卧床时间超过50%，但能自主进食、排便；

- 4分：完全卧床，生活不能自理；

- 5分：死亡。

- 临床意义：ECOG PS评分是肺腺癌恶化进展的重要评估指标，也是治疗方案选择的关键依据。早期肺腺癌（Ⅰ-Ⅱ期）患者初始ECOG PS评分多为0-1分，若治疗后评分升至2分及以上，提示肿瘤进展导致体力状况下降（如因胸腔积液出现呼吸困难），可能需要调整治疗强度（如减少化疗药物剂量）；晚期肺腺癌患者若ECOG PS评分从1分升至3分，往往提示出现严重转移并发症（如脑转移导致的肢体活动障碍、骨转移导致的剧烈疼痛），疾病已进入晚期恶化阶段。

来源：癌症放疗患者之舵