摘要：肺鳞癌作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型之一，约占肺癌总数的25%-30%，其发病与长期吸烟密切相关，具有“局部侵犯明显、淋巴结转移早、晚期易发生远处转移”的生物学特征。肺鳞癌的恶化进展是一个多阶段、多因素调控的复杂过程，涉及肿瘤细胞增殖失控、侵袭能力增

肺鳞癌作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型之一，约占肺癌总数的25%-30%，其发病与长期吸烟密切相关，具有“局部侵犯明显、淋巴结转移早、晚期易发生远处转移”的生物学特征。肺鳞癌的恶化进展是一个多阶段、多因素调控的复杂过程，涉及肿瘤细胞增殖失控、侵袭能力增强、血管新生及远处转移等关键环节。临床中，通过监测特定指标可动态评估病情进展、预测预后并指导治疗决策。本文系统梳理肺鳞癌恶化进展相关的血清肿瘤标志物、影像学指标、分子生物学指标及临床病理特征，深入分析各指标的临床意义与机制，为肺鳞癌的精准诊疗提供参考。

一、血清肿瘤标志物：肺鳞癌恶化进展的便捷监测指标

血清肿瘤标志物是由肿瘤细胞异常分泌或机体对肿瘤反应产生的物质，具有检测便捷、可动态监测的优势，是临床评估肺鳞癌恶化进展的常用指标。但需注意，单一标志物特异性有限，通常需联合检测以提升诊断与预后评估价值。

（一）鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）：肺鳞癌特异性标志物

SCC-Ag是一种糖蛋白，主要由鳞状上皮细胞的细胞质产生，在正常鳞状上皮中表达极低，而在肺鳞癌细胞中因细胞异常增殖与分化，其分泌量显著升高。

- 临床价值：SCC-Ag对肺鳞癌的特异性约为85%-95%，是目前诊断肺鳞癌最特异的血清标志物。其水平与肺鳞癌的分期、肿瘤负荷及恶化进展密切相关：Ⅰ期肺鳞癌患者SCC-Ag阳性率约15%-20%，Ⅱ期升至30%-40%，Ⅲ-Ⅳ期（局部晚期或转移性）可达60%-80%；治疗后SCC-Ag水平下降至正常，提示治疗有效，若短期内再次升高（超过正常上限2倍以上），常提示肿瘤复发或进展，其升高时间通常比影像学发现病灶早1-3个月，可作为病情恶化的“预警信号”。

- 机制：肺鳞癌恶化进展过程中，肿瘤细胞增殖活性增强，细胞凋亡受抑，导致SCC-Ag合成与分泌增加；同时，肿瘤侵犯周围组织或发生远处转移时，肿瘤负荷扩大，进一步推高血清SCC-Ag水平。

- 局限性：部分早期肺鳞癌患者SCC-Ag水平正常，且在皮肤鳞癌、宫颈癌等其他鳞状上皮来源肿瘤中也可能升高，需结合临床症状与影像学结果综合判断。

（二）细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）：肺鳞癌进展的敏感指标

CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，主要存在于上皮细胞的细胞骨架中，肺鳞癌细胞因细胞膜破损或细胞凋亡异常，CYFRA21-1会释放至血液中，导致血清水平升高。

- 临床价值：CYFRA21-1对肺鳞癌的敏感性约为60%-75%，高于SCC-Ag，尤其在早期肺鳞癌中，其阳性率（约35%-45%）显著高于SCC-Ag，可作为肺鳞癌早期诊断与恶化进展监测的补充指标。其水平与肿瘤大小、侵犯范围及远处转移相关：肿瘤直径＞3cm的患者CYFRA21-1阳性率显著高于直径≤3cm者；发生淋巴结转移（N1-N3期）或远处转移（M1期）的患者，血清CYFRA21-1水平（中位数约8-12ng/mL）明显高于无转移者（中位数约2-4ng/mL）；治疗后若CYFRA21-1持续升高或居高不下，提示肿瘤进展风险高，预后较差。

- 机制：肺鳞癌恶化过程中，肿瘤细胞快速增殖导致细胞脱落与坏死增加，CYFRA21-1释放量增多；同时，肿瘤侵袭破坏周围组织时，上皮细胞结构受损，进一步促进CYFRA21-1释放入血。

- 局限性：在肺腺癌、小细胞肺癌及肺部良性疾病（如肺炎、肺结核）中，CYFRA21-1也可能轻度升高，特异性略低于SCC-Ag，需与其他指标联合使用。

（三）其他辅助标志物：癌胚抗原（CEA）与神经元特异性烯醇化酶（NSE）

CEA是一种广谱肿瘤标志物，在肺腺癌中敏感性较高，但在肺鳞癌中阳性率约20%-30%，单独使用价值有限；NSE主要用于小细胞肺癌的监测，在肺鳞癌中阳性率＜10%。但需注意，若肺鳞癌患者出现CEA或NSE异常升高，常提示肿瘤可能伴随“腺鳞癌分化”或病情进展至晚期（如发生肝转移、脑转移），需进一步通过影像学检查排查转移灶，其联合SCC-Ag、CYFRA21-1可提升肺鳞癌进展评估的准确性（联合检测阳性率可达80%-90%）。

二、影像学指标：肺鳞癌恶化进展的直观评估依据

影像学检查可直接显示肿瘤大小、形态、侵犯范围及转移情况，是判断肺鳞癌恶化进展的“金标准”，常用检查手段包括胸部计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层显像-计算机断层扫描（PET-CT）、磁共振成像（MRI）及胸部X线片（胸片），其中CT与PET-CT在临床中应用最广泛。

（一）胸部CT指标：局部进展与转移的核心评估工具

胸部CT（尤其是高分辨率CT，HRCT）可清晰显示肺内病灶的细节特征及纵隔、肺门淋巴结情况，通过动态对比病灶变化，可精准判断肺鳞癌是否恶化进展。

1. 原发灶相关指标

- 肿瘤大小与体积：肿瘤最大径或体积增大是肺鳞癌局部进展的直接标志，根据RECIST 1.1标准，若治疗后肿瘤最大径较基线增加≥20%（且绝对值增加≥5mm），或出现新病灶，即可判定为“疾病进展（PD）”。肺鳞癌恶化过程中，肿瘤常从“边界清晰的结节”进展为“边界模糊、形态不规则的肿块”，部分患者可出现肿瘤侵犯胸膜（导致胸膜凹陷征、胸腔积液）或胸壁（导致胸壁软组织增厚、肋骨破坏）。

- 肿瘤密度与强化特征：早期肺鳞癌多表现为“实性结节”，密度均匀；随着病情进展，肿瘤内部可出现坏死（表现为低密度区，增强扫描无强化），这是由于肿瘤增殖过快导致血供不足，提示肿瘤恶性程度升高、进展风险增加。

2. 淋巴结转移指标：肺鳞癌易发生纵隔及肺门淋巴结转移，CT可通过淋巴结大小（短径＞10mm）、形态（圆形或类圆形，边界不清）、密度（增强扫描不均匀强化）判断淋巴结是否转移。若治疗前未发现淋巴结转移，治疗后出现新的肿大淋巴结，或原有肿大淋巴结增大、增多，提示肿瘤区域进展；若转移淋巴结侵犯大血管（如肺动脉、上腔静脉），则提示病情已进入局部晚期（T4期），治疗难度显著增加。

3. 远处转移相关指标：胸部CT可同时评估肺内转移（表现为双肺多发结节）、胸膜转移（胸腔积液）及心包转移（心包积液）；若怀疑肝、肾上腺转移，需联合腹部CT检查，转移灶多表现为“圆形低密度灶，增强扫描环形强化”。

（二）PET-CT指标：代谢活性与全身进展的综合评估手段

PET-CT通过检测肿瘤细胞的葡萄糖代谢活性（以标准化摄取值，SUVmax表示），可同时评估肿瘤的生物学活性与全身转移情况，尤其适用于判断肺鳞癌是否发生远处转移及鉴别良恶性病灶。

- SUVmax值：SUVmax反映肿瘤细胞的增殖活性，值越高，肿瘤恶性程度越高、进展风险越大。早期肺鳞癌SUVmax多为2.5-5.0，若SUVmax＞10.0，提示肿瘤可能已发生局部侵犯或远处转移；治疗后若SUVmax下降＜30%，或持续升高，提示治疗效果不佳，肿瘤可能持续进展。

- 全身转移评估：PET-CT可一次性完成全身扫描，发现CT难以识别的微小转移灶（如纵隔小淋巴结转移、骨转移、脑转移），其对肺鳞癌远处转移的诊断敏感性（约90%-95%）与特异性（约85%-90%）均显著高于CT。例如，肺鳞癌患者若PET-CT显示全身多发骨代谢增高灶（SUVmax升高），结合骨扫描结果，可确诊骨转移，提示病情已进入晚期（M1b期），预后较差。

（三）其他影像学指标：特定转移部位的补充评估

- MRI：主要用于评估脑转移与脊柱转移，脑转移灶在T1WI上表现为“低信号”，T2WI上表现为“高信号”，增强扫描呈“环形强化”；脊柱转移灶可显示椎体骨质破坏及脊髓受压情况，为临床制定放疗方案提供依据。

- 胸片：虽分辨率低于CT，但可作为肺鳞癌患者的常规随访手段，若胸片显示原发灶增大、肺门阴影增浓或出现胸腔积液，需进一步行CT检查明确病情进展情况，其优势在于便捷、经济，适合基层医院或随访频率较高的患者。

三、分子生物学指标：肺鳞癌恶化进展的机制性标志物

分子生物学指标是从基因、蛋白或细胞层面反映肺鳞癌生物学行为的指标，不仅可预测肿瘤是否会恶化进展，还能揭示进展的分子机制，为靶向治疗或免疫治疗提供靶点，是精准诊疗的核心方向。目前，肺鳞癌相关的分子生物学指标主要包括驱动基因突变、肿瘤微环境相关分子及循环肿瘤细胞（CTCs）/循环肿瘤DNA（ctDNA）。

（一）驱动基因突变：恶化进展的核心调控因子

驱动基因是指在肿瘤发生发展中起关键作用的基因，其突变可导致细胞增殖失控，促进肿瘤恶化进展。肺鳞癌的驱动基因突变谱与肺腺癌存在显著差异，常见突变基因包括PIK3CA、FGFR1、SOX2、TP53及DDR2，其中TP53突变最为常见。

1. TP53突变：TP53是“抑癌基因”，正常情况下可调控细胞周期、促进细胞凋亡，防止细胞恶性转化。肺鳞癌患者中TP53突变率约50%-70%，突变后其抑癌功能丧失，导致肿瘤细胞增殖加快、耐药性增强，提示肿瘤恶化进展风险高。临床研究显示，TP53突变的肺鳞癌患者，其无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）显著短于野生型患者，且更易发生局部复发或远处转移；治疗过程中若出现TP53二次突变，常提示肿瘤对化疗（如顺铂、紫杉醇）耐药，病情可能快速进展。

2. PIK3CA突变：PIK3CA是“致癌基因”，其突变可激活PI3K/AKT信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭及血管新生。肺鳞癌中PIK3CA突变率约10%-20%，突变患者常伴随肿瘤体积增大、淋巴结转移风险升高；此外，PIK3CA突变还与肺鳞癌对免疫治疗（如PD-1抑制剂）的反应相关，突变患者免疫治疗有效率较低，进展风险更高。

3. FGFR1扩增：FGFR1（成纤维细胞生长因子受体1）扩增可激活FGFR信号通路，促进肿瘤细胞增殖与侵袭，肺鳞癌中FGFR1扩增率约15%-25%，主要见于长期吸烟的患者。FGFR1扩增的肺鳞癌患者，其肿瘤更易侵犯胸膜或胸壁，且远处转移率（如骨转移、脑转移）显著高于无扩增患者，是预后不良的独立危险因素。

（二）循环肿瘤细胞（CTCs）与循环肿瘤DNA（ctDNA）：动态监测的“液体活检”指标

CTCs是从肿瘤原发灶或转移灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞，ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，二者均具有“无创、可动态监测”的优势，可实时反映肺鳞癌的肿瘤负荷与基因突变情况，是评估病情恶化进展的新型指标。

- CTCs：肺鳞癌患者外周血中CTCs数量与肿瘤分期密切相关，Ⅰ-Ⅱ期患者CTCs阳性率约10%-20%，Ⅲ-Ⅳ期患者可达50%-60%；治疗后若CTCs数量持续升高（如≥5个/7.5mL血液），或从阴性转为阳性，提示肿瘤进展或复发，其预测价值优于传统肿瘤标志物。例如，一项临床研究显示，CTCs阳性的肺鳞癌患者，其3年OS率（25%）显著低于CTCs阴性患者（60%），且CTCs数量越多，进展速度越快。

- ctDNA：ctDNA可检测到肿瘤细胞的基因突变（如TP53、PIK3CA突变），其突变频率与肿瘤负荷呈正相关。治疗前ctDNA突变阳性的肺鳞癌患者，病情进展风险更高；治疗后若ctDNA突变消失，提示治疗有效；若ctDNA突变再次出现（即“分子复发”），常早于影像学或临床症状出现，可作为病情恶化的“早期预警”。此外，通过动态监测ctDNA的突变谱，还可发现肿瘤耐药相关突变（如FGFR1扩增），为调整治疗方案提供依据。

（三）肿瘤微环境相关分子：恶化进展的辅助调控因子

肿瘤微环境中的免疫细胞、细胞因子及血管新生因子也参与肺鳞癌的恶化进展，相关分子指标可辅助评估病情与预后。

- PD-L1表达：PD-L1是一种免疫检查点分子，在肺鳞癌细胞表面表达升高时，可抑制T细胞的抗肿瘤活性，促进肿瘤免疫逃逸，导致病情进展。PD-L1表达水平（以TPS评分表示，TPS≥50%为高表达）与肺鳞癌的恶性程度相关，高表达患者更易发生远处转移，且对化疗反应较差，但对PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应较好；若治疗过程中PD-L1表达水平升高，提示肿瘤可能通过免疫逃逸机制实现进展。

- 血管内皮生长因子（VEGF）：VEGF可促进肿瘤血管新生，为肿瘤增殖提供营养，其水平升高与肺鳞癌的肿瘤大小、侵犯范围及转移风险正相关。血清VEGF水平高的肺鳞癌患者，其肿瘤进展速度更快，且易发生胸腔积液（VEGF可增加血管通透性，导致液体渗出），抗VEGF治疗（如贝伐珠单抗）可降低其水平，延缓病情进展。

四、临床病理特征与实验室常规指标：恶化进展的辅助评估因素

除上述特异性指标外，肺鳞癌患者的临床病理特征（如分期、分化程度）及实验室常规指标（如血常规、肝肾功能、炎症指标）也与病情恶化进展密切相关，可作为综合评估的辅助依据。

（一）临床病理特征：基线风险与进展潜力的核心参考

1. 肿瘤分期：肿瘤分期是判断肺鳞癌进展风险的最基础指标，根据TNM分期系统，Ⅰ期肺鳞癌为早期，5年OS率约60%-70%，进展风险低；Ⅱ期为局部进展期，5年OS率约40%-50%，部分患者可能出现淋巴结转移；Ⅲ期为局部晚期，5年OS率约20%-30%，易发生局部侵犯或区域淋巴结转移；Ⅳ期为晚期，5年OS率仅5%-10%，已发生远处转移，病情进展迅速。

2. 肿瘤分化程度：肿瘤分化程度反映肿瘤细胞与正常细胞的相似性，分为高分化、中分化与低分化。高分化肺鳞癌细胞形态接近正常鳞状上皮细胞，增殖缓慢，进展风险低；低分化肺鳞癌细胞形态异常，增殖活跃，易发生侵犯与转移，进展风险高。临床研究显示，低分化肺鳞癌患者的复发率（约60%-70%）显著高于高分化患者（约20%-30%），且OS更短。

3. 吸烟史与合并症：长期吸烟（吸烟指数＞400年支）的肺鳞癌患者，其肿瘤基因突变负荷（TMB）更高，恶性程度更高，进展风险显著高于不吸烟或轻度吸烟患者；合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺纤维化的患者，肺功能较差，肿瘤进展时更易出现呼吸困难、肺部感染等症状，且治疗耐受性低，病情易快速恶化。

（二）实验室常规指标：全身状况与进展风险的间接反映

1. 炎症相关指标：炎症反应与肿瘤进展密切相关，常用指标包括C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）及中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）。

- CRP与PCT：肺鳞癌患者若出现CRP＞10mg/L或PCT＞0.5ng/mL，提示可能存在肿瘤相关炎症或合并感染，而持续的炎症状态可促进肿瘤细胞侵袭与转移，此类患者病情进展风险更高，OS更短。

- NLR：NLR＞5.0提示机体免疫功能抑制（中性粒细胞增多、淋巴细胞减少），肿瘤细胞更易逃避免疫监视，导致进展风险升高。研究显示，NLR＞5.0的肺鳞癌患者，其3年OS率（30%）显著低于NLR≤5.0的患者（55%）。

2. 肝肾功能指标：肺鳞癌晚期易发生肝转移或肾损伤，若患者出现血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高（超过正常上限2倍），提示可能存在肝转移；血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）升高提示肾功能损伤，可能存在肾转移！

来源：癌症放疗患者之舵