摘要：历经数十年的探索与发展，MS在病理生理机制和治疗策略上均取得了显著突破，B细胞在MS发病中的关键作用也越发凸显，靶向B细胞的抗CD20单抗疗法应运而生，展现出强大的MS治疗效果。在抗CD20药物研发历程中，从最初构想萌芽到每次迭代优化，每一步都紧密结合科研成果
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。历经数十年的探索与发展，MS在病理生理机制和治疗策略上均取得了显著突破，B细胞在MS发病中的关键作用也越发凸显，靶向B细胞的抗CD20单抗疗法应运而生，展现出强大的MS治疗效果。在抗CD20药物研发历程中，从最初构想萌芽到每次迭代优化，每一步都紧密结合科研成果，紧扣临床需求，不断突破创新。如今，回顾抗CD20单抗的发展之路，审视当下应用实际，对明确 MS 未来治疗方向、改善患者生活质量极为关键。接下来，让我们一同拨开时光的帷幔，探寻抗CD20单抗治疗MS的蜕变之路。溯源寻根：B细胞与CD20靶点开启MS治疗新篇章
在MS领域，其疾病修饰疗法（DMT）的发展历程堪称将研究成果成功转化为治疗手段，并切实改善临床治疗结局的典范。20世纪90年代，首批针对MS的治疗方案获批上市，这一里程碑事件彻底改变了学术界及临床对于MS的认知，并开启了长达30多年积极探索治疗手段的研发征程（图1）。经过不懈努力，最终催生了多种行之有效的治疗选择，靶向B细胞的抗CD20单抗疗法便是其中的关键进展。
图1. 多发性硬化DMT药物的发展史
目前MS的病因尚不明确，传统观点认为MS主要由T细胞介导，然而，越来越多的研究显示，B细胞在MS发病中并不是“局外因素”，而是起着“关键促成者”的作用1。与其他炎症性中枢神经系统疾病相比，MS患者的B细胞浸润明显增高，尤其是在疾病早期和存在活动性病变的患者中1。B细胞及其不同亚群可通过多种途径影响MS的发展及转归，如产生促炎细胞因子，参与异位淋巴组织生成导致皮质脱髓鞘和神经元变性等21，在B细胞的发育、分化过程中发挥着不可或缺的作用。抗CD20单抗则如同精准制导的“导弹”，可特异性地与CD20 结合，通过多种作用机制来清除致病B细胞，如抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，会招募效应细胞，对结合了CD20单抗的B细胞发起攻击，将其消灭2,3；补体依赖细胞介导的细胞毒性（CDC）作用则通过激活补体系统，在B细胞表面形成膜攻击复合物，直接破坏B细胞的细胞膜，使其裂解死亡等2,3。然而尽管存在共同靶点，但不同抗CD20单抗的分子结构、结合表位或给药途径等差异可能会引起免疫原性、给药相关反应和感染风险方面的不同临床效应第一代抗CD20单抗是鼠-人嵌合型单抗，简单来说，就是一部分来源于小鼠，一部分来源于人类，而这种抗体结构也导致了它具有较高的免疫原性，即人体会对它产生较高的“排异”反应1,4。第一代抗CD20单抗的诞生最初主要为治疗淋巴瘤，后尝试用于MS治疗，其主要通过与CD20的大细胞外环的一个区域结合来清除B细胞，显示出了一定的治疗效果第二代抗CD20单抗是人源化单抗，相较于第一代，它的人源成分有所提升，免疫原性降低，这一改进在一定程度上提高了MS患者长期使用药物治疗的安全性1,4。第二代抗CD20单抗同样与CD20的大细胞外环的一个区域结合，并且很大程度上与第一代的CD20结合表位重叠1。研究显示，第二代抗CD20单抗可有效降低MS患者的年复发率，延缓疾病进展，改善患者的临床状况第三代抗CD20单抗则是全人源单抗，与第一代和第二代不同，第三代可与CD20两个不同的构象表位相结合，除CD20的大细胞外环外，还与小细胞环的一个区域结合，进而实现持久的抗CD20靶向作用4。奥法妥木单抗作为第三代抗CD20单抗的代表药物，实现了多种创新突破：1）100%全人源单抗：免疫原性低，安全性高，抗药抗体发生率低4,7；2）小剂量等效：奥法妥木单抗通过大环和小环两个表位与CD20结合，可实现低剂量下高效的抗CD20作用4,8；3）皮下给药：提升了治疗的便捷性和依从性，并且这种给药方式可在直接清除MS致病核心场所B细胞的同时，保留边缘区B细胞维持机体免疫应答（图2）8图2. 用于治疗MS的三代抗CD20单抗的信息概览
随着MS领域的多维突破进展，MS治疗目标也在向着更高要求迈进。早期NEDA-3（无进展、无复发、无新增病灶）达标可预测晚期残疾进展风险，已成为MS治疗目标的基石，且起始治疗后持续NEDA-3达标15年，或可实现“治愈”9。有研究显示，MS治疗2年时NEDA-3达标，是衡量MS患者长期预后的理想指标10。目前国内外指南一致推荐，对于存在预后风险因素的MS患者应起始早期高效DMT，以达到更好的患者结局11,12。B细胞之父Stephen Hauser教授曾表示，以抗CD20单抗为代表的早期高效DMT治疗，几乎完全抑制疾病活动，是通往MS“治愈”之路的第一步。奥法妥木单抗是为MS患者定制的全人源抗CD20单抗，已被多项研究证实是一种高效且具有低感染风险的DMT药物：
1）显著降低ARR：奥法妥木单抗可持续显著降低患者的年复发率（ARR），并一直维持到治疗第5年，年复发率降低至0.031，相当于27个患者年仅复发一次（图3）13；中国人群真实世界数据显示，应用奥法妥木单抗治疗期间，患者ARR为014。图3.奥法妥木单抗长期持久降低ARR
2）高NEDA-3达标率：奥法妥木单抗是目前国内NEDA-3达标率领先的DMT药物之一，ASCLEPIOS I和II的结果显示，持续使用奥法妥木单抗治疗2年的患者，NEDA-3达标率可接近90%1 5。
3）感染风险低：研究数据表明，接受奥法妥木单抗长期治疗的患者，出现严重感染、严重不良事件（SAE）的风险低，且可长期保持血清IgG水平稳定，既可保证低感染风险，又可实现基础免疫功能的保留16,17。
4）育龄期女性可用：对于意外怀孕停药的女性MS患者，奥法妥木单抗能在IgG进入胎儿前基本被清除，因此对胎儿的暴露风险低，同时奥法妥木单抗在乳汁中含量极低，对于哺乳期女性也不失为一种选择18,19。
总结
抗CD20单抗应用于MS治疗的发展历程，有力展现了MS领域的持续进步。从第一代鼠-人嵌合型单抗，到第二代人源化单抗，再到如今的第三代全人源抗CD20单抗，每次的提升突破都为MS患者带来了更好的治疗希望与选择。奥法妥木单抗作为首个全人源抗CD20单抗，实现了100%全人源、高效抗CD20作用及皮下给药的诸多创新突破，为抗CD20疗法开辟了全新格局。同时奥法妥木单抗作为高效DMT药物，多项循证证据证实，其可帮助MS患者实现NEDA-3达标，并且兼顾良好安全性。未来，期待以奥法妥木单抗为代表的抗CD20疗法持续优化，引领MS患者不断向“治愈”目标迈进。
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来源：医脉通神经科
