Cell | CD8⁺ T细胞脂代谢异常导致HIV患者肠道屏障破坏

摘要：人类免疫缺陷病毒（HIV）感染即便在高效抗逆转录病毒治疗（ART）下，仍存在一个长期未解的临床难题：肠道屏障功能的持续性破坏【1, 2】，这会导致肠道内微生物产物进入血液循环，引发慢性全身性免疫激活，并显著促进艾滋病相关非传染性疾病（NCDs）的发展，如糖尿病

撰文 | Qi

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染即便在高效抗逆转录病毒治疗（ART）下，仍存在一个长期未解的临床难题：肠道屏障功能的持续性破坏【1, 2】，这会导致肠道内微生物产物进入血液循环，引发慢性全身性免疫激活，并显著促进艾滋病相关非传染性疾病（NCDs）的发展，如糖尿病、肥胖症、心血管疾病和中风。然而，艾滋相关的肠道屏障破坏的机制仍不为人所充分理解。

2025年9月11日，来自哈佛大学&MIT拉贡研究所的Douglas S. Kwon团队在Cell杂志上发表了一篇题为Immunometabolic defects of CD8+ T cells disrupt gut barrier integrity in people with HIV的文章，他们证明HIV感染者的结肠CD8⁺ T细胞因脂质传感器过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）信号下调，导致脂代谢紊乱，脂滴储备不足，转而通过直接接触上皮细胞“抢夺”脂质，诱发上皮细胞凋亡，最终破坏肠道屏障。他们通过人源类器官、小鼠模型和多组学分析验证了这一机制，并证明PPARγ激动剂（如罗格列酮）可逆转这一过程。这些结果为减少艾滋病患者及其他肠道屏障完整性受损相关疾病的并发症提供了潜在的策略。

该团队首先通过检测血浆中的肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）——上皮损伤的标志物，发现无论是否接受ART，HIV感染者的I-FABP水平均显著升高。结肠活检组织的免疫荧光染色也显示，HIV感染者结肠上皮细胞凋亡标志物CC3（cleaved caspase 3）明显增加。为了探究上皮凋亡是否由细胞自身缺陷引起，他们建立了患者来源的结肠类器官模型，发现在原代类器官（含上皮细胞和免疫细胞）中，HIV感染者的上皮凋亡显著增加，但在传代后的次级类器官（仅含上皮细胞）中凋亡现象消失，只有当重新加入自体结肠来源的CD45⁺免疫细胞时，凋亡才会再次出现。这些发现表明上皮细胞凋亡并非由其自身缺陷导致，而是由结肠驻留免疫细胞诱导的。

通过细胞分选与共培养实验，该团队逐一排除并最终锁定CD8⁺ T细胞是诱导上皮凋亡的关键细胞类型。简而言之，HIV感染者的CD8⁺ T细胞更靠近上皮层，仅当CD8⁺ T细胞与类器官直接接触时，才能诱导凋亡，而用Transwell或上清液培养均无效。此外，他们还发现，HIV患者体内的组织驻留记忆（TRM）CD8+ T细胞的效应性细胞因子（IFNg和TNFa）分泌以及颗粒酶的生成量减少，而阻断这些通路并未阻止ART治疗下的患者肠道中CD8+ T细胞介导的上皮细胞凋亡，提示ART治疗下的TRM CD8+ T 细胞通过一种依赖接触的非经典机制介导上皮细胞凋亡。

通过RNA-seq分析结肠TRM CD8⁺ T细胞，他们发现HIV感染者的细胞中脂代谢相关通路显著下调，尤其是PPARγ及其下游基因（如CD36、DGAT2等）。PPARγ是细胞内的脂质传感器，调控脂滴形成和脂肪酸氧化（FAO），而HIV感染者的TRM CD8⁺ T细胞脂滴减少，FAO能力下降，若外源添加脂肪酸不能恢复其代谢功能，使用DGAT或ATGL抑制剂阻断脂滴合成或分解，可模拟HIV感染者的表型，诱导上皮凋亡，提示脂代谢缺陷是CD8⁺ T细胞功能异常的核心。

为了探究这种脂质代谢失调如何导致上皮细胞凋亡，他们进行了活细胞动态成像，用DiI和CellMask对结肠上皮细胞的脂质进行染色，与用 CellTrace Violet 标记的自体TRM CD8+ T细胞一起培养。发现HIV感染者的CD8⁺ T细胞与上皮接触更频繁，且DiI标记的上皮细胞脂质会转移至TRM CD8+ T细胞，使用肌动蛋白聚合抑制剂或PI3K抑制剂可阻断该过程，提示CD8⁺ T细胞通过直接接触“窃取”上皮细胞的脂质，导致上皮细胞凋亡。此外，使用PPARγ激动剂罗格列酮处理HIV感染者的CD8⁺ T细胞，可以观察到CD8+ T 细胞与上皮细胞的接触减少，从共培养的上皮细胞中转移的DiI减少以及上皮细胞凋亡的显著减少。相反，如果用PPARγ拮抗剂处理健康人的CD8⁺ T细胞，则可模拟HIV感染者的表型。

最后，为了在体内验证这一机制，该团队构建了CD8⁺ T细胞特异性PPARα/δ/γ三敲除（TKO）小鼠，发现TKO小鼠的CD8⁺ T细胞脂滴减少，将其过继转移至Rag2⁻/⁻小鼠后，可诱导结肠上皮凋亡和屏障泄漏，这一发现证明CD8⁺ T细胞本身的PPAR信号缺失足以驱动肠道屏障破坏。

综上，这项工作揭示了HIV感染者肠道屏障破坏的一种全新机制，即结肠驻留CD8⁺ T细胞因PPARγ下调导致脂代谢异常，脂滴储备不足，转而通过直接接触上皮细胞“抢夺”脂质，诱发上皮凋亡。这一发现为HIV相关肠病提供了新的治疗策略（PPARγ激动剂），且由于PPAR信号下调也见于IBD、结肠炎和衰老等慢性炎症状态，这一机制可能具有普适性。

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参考文献

1. Somsouk, M., Estes, J.D., Deleage, C., Dunham, R.M., Albright, R., Inadomi, J.M., Martin, J.N., Deeks, S.G., McCune, J.M., and Hunt, P.W. (2015). Gut epithelial barrier and systemic inflammation during chronic HIV infection.AIDS29, 43–51. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000511.

2. Brenchley, J.M., Price, D.A., and Douek, D.C. (2006). HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe?Nat. Immunol.7, 235–239. https://doi.org/ 10.1038/ni1316.

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