摘要：65岁的张伯（化名）坐在诊室里，手里捏着一张影像报告单，心情五味杂陈。一年前，他被确诊为中晚期非小细胞肺癌，这是一种最常见的肺癌类型 。幸运的是，基因检测显示他适合使用最新的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法 。

65岁的张伯（化名）坐在诊室里，手里捏着一张影像报告单，心情五味杂陈。一年前，他被确诊为中晚期非小细胞肺癌，这是一种最常见的肺癌类型 。幸运的是，基因检测显示他适合使用最新的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法 。

这种疗法被很多人称为“抗癌神药”，它不像化疗那样“好坏通杀”，而是通过“解开”人体自身免疫系统的束缚，让免疫细胞去精准地攻击癌细胞 。和张伯同一天开始治疗的病友老李，效果立竿见影，几个疗程下来，肿瘤缩小了一大半。

然而，张伯的治疗过程却异常坎坷。尽管用的是同一种药，他的肿瘤却几乎没有变化，甚至还有些许增大的迹象。

“医生，为什么啊？为什么这药在老李身上是神药，到我这就失灵了呢？” 张伯的疑问，也是无数肿瘤患者和医生面临的困境。为什么被寄予厚望的免疫疗法，在不同人身上会产生天壤之别？

最近，一篇发表在国际知名期刊《癌症免疫治疗杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）上的重磅研究，为我们揭开这个谜团提供了全新的线索 。这项研究发现，答案可能就隐藏在我们血液里一种随着年龄增长而出现的普遍现象——“克隆性造血”。

要理解张伯的困境，我们得先了解免疫疗法是如何工作的。

想象一下，我们身体里有一支纪律严明的“警察部队”——免疫细胞（比如T细胞），它们日夜巡逻，专门抓捕和消灭那些“坏分子”，比如细菌、病毒，以及癌细胞。

但癌细胞非常狡猾，它们会在自己表面伪装一个“良民证”，叫做PD-L1蛋白 。当“免疫警察”上前盘查时，这个“良民证”会告诉警察：“自己人，别开枪！” 于是，免疫系统被蒙蔽，对癌细胞视而不见，任其发展壮大。

而免疫检查点抑制剂，就像一位火眼金睛的“侦探”。它能一把撕掉癌细胞伪装的“良民证”，让“免疫警察”瞬间识破癌细胞的真面目，并恢复攻击能力，从而将癌症绳之以法 。

这种疗法彻底改变了晚期肺癌的治疗格局，让很多患者的生存期得到了显著延长 。但正如张伯的经历所揭示的，仍有相当一部分患者无法从中获益 。科学家们一直在寻找能够预测疗效的“线索”，也就是生物标志物。

现在，让我们把目光转向这项新研究的主角——克隆性造血（Clonal Hematopoiesis，简称CH） 。

这个词听起来很专业，但我们可以把它拆解开来理解。

我们身体里的血液细胞，如红细胞、白细胞、血小板等，都有寿命。它们需要不断地由骨髓里的“种子细胞”——造血干细胞——生产出来，完成新旧更替 。

这就像一个巨大的细胞生产工厂。然而，随着年龄的增长，这个工厂里的一些“老员工”（造血干细胞）在长年累月的工作中，其“生产说明书”（基因）可能会出现一些小错误（基因突变） 。

大多数时候，这些小错误无关痛痒。但有些特定的突变（比如发生在DNMT3A、TET2等基因上） ，会给这个“员工”带来一种“超能力”，让它比其他同事分裂得更快、活得更久。

于是，这个携带突变的“超级员工”开始疯狂地复制自己，组建起一支庞大的“克隆军团”。由这个军团生产出来的血液细胞，都带有一模一样的基因突变。这个过程，就叫做“克隆性造血” 。

需要强调的是，克隆性造血本身并不是白血病，也不是癌症。它是一种与衰老相关的、非常普遍的现象。研究显示，在40岁以下的人群中几乎看不到，但到了80岁以上，近四成的人都可能存在 。然而，越来越多的证据表明，这个看似平静的“内部变革”，却可能与心血管疾病等炎症性疾病的发生息息相关 。

那么，它会是影响癌症免疫治疗效果的“幕后黑手”吗？

为了解开这个谜题，来自基因泰克（Genentech）公司的科学家们进行了一项大规模的回顾性研究 。他们分析了来自5个大型临床试验、共计1281名非小细胞肺癌患者的数据 。这些患者一部分接受了以PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）为基础的免疫治疗，另一部分则作为对照组，接受传统的化疗等方案 。

通过对患者治疗前的血液样本进行全外显子测序，研究人员精准地识别出哪些患者体内存在“克隆性造血” 。

结果令人震惊：

那么，新的问题来了：这支潜伏在血液里的“克隆军团”，究竟是如何干扰前线“免疫警察”打击癌细胞的呢？

研究人员通过分析患者的基线血常规数据，发现了一些蛛丝马迹。他们观察到，携带克隆性造血的患者，其血液中一个关键的免疫细胞亚群——淋巴细胞——的绝对数量显著偏低 。

淋巴细胞（尤其是T细胞）正是执行抗癌任务的“主力部队”。克隆性造血的存在，可能从源头上就导致了“兵力不足”。当免疫疗法“吹响反攻号角”时，这些患者的“免疫军团”规模本身就偏小，自然难以形成有效的战斗力，最终导致抗癌效果大打折扣 。

此外，以往的研究也提示，克隆性造血产生的细胞，尤其是髓系细胞，可能会营造一种长期的、低度的“促炎环境” 。这种炎症非但不能帮助抗癌，反而可能分泌一些抑制免疫功能的信号分子（如IL-6、IL-1β），在肿瘤周围形成一个“保护罩”，阻碍“免疫警察”的渗透和攻击 。

这就好比，后方基地（骨髓）生产的“新兵”（血液细胞），不仅战斗人员（淋巴细胞）数量少了，还混入了很多“内鬼”（促炎的髓系细胞），共同导致了前线战事的失利。

这项研究无疑是肺癌免疫治疗领域的一大突破。它首次在如此大规模的非小细胞肺癌患者群体中，证实了克隆性造血对免疫疗效的负面影响，为我们理解“同病不同效”的现象提供了一个强有力的解释。

当然，科学的探索永无止境。研究人员也坦诚地指出，虽然观察到了克隆性造血对肿瘤短期缩小（即客观缓解率）的影响，但在更长期的生存数据（如总生存期）上，这种差异并未达到统计学上的显著性 。这或许意味着，克隆性造血主要影响的是治疗的“起手式”，而长期的战局还受到肿瘤自身进化、后续治疗等更多复杂因素的影响 。

尽管如此，这项发现的临床意义依然是巨大的。

首先，它为我们提供了一个极具潜力的全新预测标志物 。未来，患者在接受免疫治疗前，或许可以通过一次简单的抽血，进行克隆性造血的基因检测 。这就像战前的一次“兵力”和“内部环境”评估。

对于像张伯这样检测出克隆性造血的患者，医生可能会采取更谨慎的策略。比如，考虑联合其他疗法，或者探索靶向克隆性造血所引发的“不良炎症环境”的新药，以此来“扫清障碍”，为免疫疗法创造更好的发挥空间 。

最终，这项研究让我们离真正的“个体化精准治疗”又近了一步。它告诉我们，抗击癌症是一场复杂的系统性战役，我们不仅要关注肿瘤这个“敌人”本身，还要深入了解我们身体内部的“土壤”——免疫和造血系统的状态。

回到开头张伯的疑问，现在我们终于可以给他一个更科学的回答。他和老李的差别，很可能就在于身体内部这场悄然发生的“衰老变革”。这并非是谁的错，而是生命过程的复杂体现。而正是像这样一步一个脚印的科学探索，正不断点亮前路，为更多像张伯一样的患者，寻找那把能够开启希望之门的、最合适的“钥匙”。

参考资料：Chat V, Fletez-Brant K, Srivastava M, Nabet B, Mellman I, McCarthy MI, Hammer C. Clonal hematopoiesis is associated with reduced response to atezolizumab in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2025 Sep 18;13(9):e011565. doi: 10.1136/jitc-2025-011565. PMID: 40973222.

来源：康讯士一点号