摘要：患者信息：64岁，女性主诉：恶心、呕吐、水样腹泻，过去3天内肌肉无力、疲劳加重，尿频和尿量减少既往史：高血压、糖尿病30余年；缺血性心脏病3年；否认有任何虚弱或肌痛病史，没有任何其他已知的横纹肌溶解的病因。入院时服用药物：
病例回顾
患者信息：64岁，女性
主诉：恶心、呕吐、水样腹泻，过去3天内肌肉无力、疲劳加重，尿频和尿量减少
既往史：高血压、糖尿病30余年；缺血性心脏病3年；否认有任何虚弱或肌痛病史，没有任何其他已知的横纹肌溶解的病因。
入院时服用药物：
二甲双胍+DPP-4i片：二甲双胍500mg/DPP-4i 50mg，BID；(加入此药物后几日内出现症状)
二甲双胍恩格列净片：二甲双胍500mg/恩格列净5mg QD；
瑞舒伐他汀40mg QD；
硝酸甘油 6.4mg BID；阿司匹林80mg QD；缬沙坦氨氯地平片（缬沙坦160mg,氨氯地平5mg）QD；加巴喷丁100mg QD；氯吡格雷75mg QD；吲达帕胺2.5mg QD；氢氯噻嗪25mg QD；艾司西酞普兰10mg QD；泮托拉唑40mg QD；甘精胰岛素U300 30U QD。
身高：156cm，体重：65kg，血压: 133/67 mmHg, 脉搏：97次/分， 呼吸：20次/分
体温：37°C， 氧饱和度：96%
患者头颈部检查未发现异常。双侧瞳孔等大且对光反射灵敏。口腔和鼻腔黏膜干燥。患者俯卧时，未见颈静脉充盈。双肺听诊呼吸音正常，心脏听诊可闻及S1和S2心音，未闻及杂音。腹部柔软，无压痛，肠鸣音正常。外周动脉搏动强度和幅度相等。患者下肢有凹陷性水肿（+3级）。检查过程中未发现其他显著异常。
心电图检查：提示高钾血症，伴T波高尖、QRS延长以及QT和PR间期缩短。
超声检查：双肾大小正常，两侧的回声和皮髓质分化均正常，肾实质厚度也正常。肾盂肾盏系统未见结石，左侧未见肾积水，但右侧肾脏饱满。此外，膀胱内有一个Foley导尿管气囊，处于适当膨胀状态。肾内科医生对尿沉渣检查发现急性肾损伤的证据，如棕色管型。由于患者有糖尿病肾病，正在接受缬沙坦和瑞舒伐他汀治疗，因此未重复尿沉渣检查。
急性肾损伤(AKI)，同时出现严重的横纹肌溶解，并伴有高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和肌酸磷酸激酶水平升高的典型生化异常。
治疗过程
患者入院后，立即进行了肾和尿路超声检查及心电图检查。鉴于血钾水平超过8 mEq/L，停用了吲达帕胺和氢氯噻嗪，给予葡萄糖酸钙注射液治疗高钾血症。此外，患者接受了50ml10%葡萄糖溶液和2瓶碳酸氢钠，以及10U普通胰岛素（皮下和静脉注射）。
治疗干预措施包括停用瑞舒伐他汀和艾司西酞普兰，限制水分摄入（管理低钠血症），给予静脉碳酸氢钠，并开始胰岛素治疗，停用口服降糖药并提供支持性护理。每日评估治疗干预措施的有效性，以确定是否需要紧急透析。
调查包括每日测定钠（Na）、钾（K）、尿酸、肌酸激酶（CPK）、钙（Ca）、磷（P）、乳酸脱氢酶（LDH）和全血细胞计数（CBC）。密切监测患者的液体摄入量和排出量，并进行每日检查。
在连续3天肌酐水平降低和临床症状改善后，患者于住院第12天接受透析后出院。CPK值下降，出院时记录为1220 U/L。
出院后7天的随访检查结果显示：空腹血糖：161mg/dL，尿素：149mg/dL，血清肌酐：5.01mg/dL，Ca：9.7mg/dL，P：4.8mg/dL，Na：143 mEq/L，K：4.1 mEq/L。
病例分析与讨论
本案例为64岁的女性患者，其在继续使用包括瑞舒伐他汀在内的药物治疗的同时，添加某DPP-4i治疗后几天内发生了横纹肌溶解。患者否认既往有过任何虚弱或肌痛的病史，同时没有其他已知的可能导致横纹肌溶解的病因（例如最近的创伤、挤压伤、近期手术、抽搐、药物滥用或酗酒史等）。初步考虑是否与患者既往同时使用的其他药物有关，这些药物可能影响肾功能和血清他汀类药物水平。然而，该患者在症状出现或肾功能恶化之前，这些药物的剂量已经长期保持一致，提示横纹肌溶解的出现与既往同时使用的其他药物无关[1]。问
导致患者横纹肌溶解的“罪魁祸首”是新加入的DPP-4i吗？DPP-4i的安全性如何？
DPP-4i是临床中应用广泛的一类新型降糖药，其作用机制独特，降糖疗效确切，具有不增加低血糖风险和体重，使用简便等特点[2]，是近年来国内外多个指南或共识推荐的老年T2DM患者的一线降糖药物之一[3,4]。早在2013年，国际糖尿病联盟(IDF)《老年2型糖尿病管理全球指南》就已推荐DPP-4i作为老年T2DM患者的一线用药[4]《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》提到，对于不合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASVCD）或高危因素、心力衰竭（HF）或慢性肾脏病（CKD）的老年T2DM患者，DPP-4i是单药首选之一（图1）；对于合并ASCVD或高危因素、HF或CKD的老年患者，DPP-4i是联合治疗的一级推荐药物。对于胰岛素使用者，DPP-4i有助于简化胰岛素治疗；即DPP-4i可作为多种类型老年T2DM患者的一级推荐降糖药物[3]。图1.不合并ASCVD或高危因素、HF或CKD的老年T2DM患者非胰岛素治疗路径图
整体安全性良好是DPP-4i备受上述指南认可的一大重要原因。在既往单独使用DPP-4i的临床试验中，也并未观察到横纹肌溶解。
需要注意的是，DPP-4i虽然整体安全性良好，但与其他药物联用时仍有潜在的药物相互作用风险。在肝、肠内的代谢及转运阶段中，细胞色素P450（CYP450）酶和P糖蛋白（P-gp）是参与药物相互作用发生的两大主要途径[5]。一般来说，DPP-4i并非CYP酶诱导剂或抑制剂，但部分DPP-4i会不同程度地被CYP酶代谢,可能会与其他药物相互竞争代谢酶，使药物浓度产生波动。此外，部分DPP-4i为P-gp的底物，与利巴韦林、地高辛、利福平等同为P-gp底物的药物同时服用时，可能会共同竞争P-gp，临床上DPP-4i与P-gp底物的药物联用时需要考虑对药物消除速率的潜在影响[6]既往文献中有几例横纹肌溶解的报道正是由他汀类药物和DPP-4i之间的相互作用引起的。本案例中，患者使用的瑞舒伐他汀和某DPP-4i都是CYP3A4和P-gp的底物，血液中的有机阴离子转运蛋白OATP-C是瑞舒伐他汀的主要消除途径。这种清除反过来会导致与其他CYP3A4抑制剂的显著药物相互作用，可能会导致横纹肌溶解等并发症，且这种反应被认为是剂量依赖性的。此外，肾功能恶化等因素也会增加他汀类药物的血清水平，从而增加横纹肌溶解的风险。因此，在本案例中，他汀类药物和某DPP-4i在CYP3A4水平上的竞争性相互作用被认为是产生横纹肌溶解症的原因[1]。问
在T2DM患者中选择DPP-4i治疗时，如何降低潜在的药物相互作用风险？
目前国内已有多种DPP-4i上市，虽然机制相同，但不同DPP-4i的代谢途径并不相同，药物相互作用风险存在差异。在临床实践中，为T2DM患者选择DPP-4i治疗时应充分考虑联合用药的安全性，评估药物的相互作用影响，尽量选择药物相互作用风险小的DPP-4i，以降低药物相互作用风险。
新型DPP-4i普卢格列汀的问世进一步优化了DPP-4i的治疗选择。普卢格列汀是获得国家“重大新药创制”专项支持，拥有自主知识产权的1类创新药，其在化学结构引入氟原子，活性与选择性大大提高，对DPP-4具有高选择性和强抑制性[7]。临床前研究结果显示，普卢格列汀不经过CYP450酶代谢，也不是P-gp底物，药物间相互作用风险小[7]。并且，普卢格列汀每日一次，服用便捷，不与格列本脲及其他糖尿病常见合并药物（包括缬沙坦、辛伐他汀、华法林、地高辛）发生相互作用，联用时普卢格列汀及上述药物均不需要调整剂量[7]。综上所述，在选择降糖药物时通常需权衡药物相互作用对药物安全性结局的影响，尽可能避免或减少不良反应的发生。DPP-4i整体安全性良好，但与其他药物联用时仍需注意潜在的药物相互作用及不良反应增加的风险。新型DPP-4i普卢格列汀药物相互作用风险小，可使患者合并用药更安心，同时具有降糖疗效确切、低血糖发生风险低、服用便捷等优势。期待未来，这一承载着“中国智慧”的创新降糖药，能够助力我国更多T2DM患者实现有效、安全、便捷的血糖管理！
专家简介
刘海霞 教授
大连医科大学附属第二医院内分泌科主任，内科教研室副主任，博士生导师。
辽宁省百千万人才工程百层次人选，省“兴辽英才”，省青年名医，大连市高端人才。
博士毕业于中国医科大学，美国哈佛大学BIDMC研修。
曾获辽宁省科技进步二等奖及大连市青年科技奖。
所在团队辽南内分泌科最早开设甲状腺、内分泌生长发育、医学体重管理与糖尿病缓解等三个特色方向。作为项目主持人负责国家级、省市级科研课题多项。
中华医学会内分泌分会委员
中华医学会糖尿病分会胰岛素抵抗学组委员
中华医学会内分泌分会肾上腺学组委员
中国医师协会内分泌代谢医师分会肥胖学组委员
中华预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会常务委员
中华中医药学会络病分会常务委员
辽宁省医学会内分泌分会副主任委员
大连市医学会内分泌分会主任委员
参考文献
[1]Atapour A, et al. Clin Med Insights Case Rep. 2024 Sep 2;17:11795476241274162.
[2]余学锋,王爱红.基层医疗机构二肽基肽酶4抑制剂临床应用常见问题专家指导建议[J].中国糖尿病杂志,2022,30(02):81-85.
[3]国家老年医学中心.中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）[J].中华糖尿病杂志, 2024, 16(2): 147-189.
[4]IDF. IDF global guideline for managing older people with type 2 diabetes[DB/OL]. IDF, 2013.
[5]王崇,刘克辛.外排型转运体与CYP450酶所介导的药物相互作用[J].药学学报, 2014, 49(5):6.
[6]陈丽.DPP-4抑制剂的差异与选择策略——对《DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择》的点评[J].药品评价,2018,15(13):11-12.
[7]普卢格列汀研究者手册
[8]Xu J, et al. Diabetes Obes Metab. 2022 Nov;24(11):2232-2240.
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来源：医脉通内分泌科
