摘要：2025 年 9 月 8 日，清华大学姚骏和中国科学院大学李明，曹莉萍共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为：Microglia contribute to bipolar depression through Serinc2-dependent ph
尽管临床研究已揭示双相情感障碍（BD）患者大脑中存在小胶质细胞相关的炎症及免疫应答，但小胶质细胞在 BD 发病机制中的具体作用仍不明确。
2025 年 9 月 8 日，清华大学姚骏和中国科学院大学李明，曹莉萍共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为：Microglia contribute to bipolar depression through Serinc2-dependent phospholipid synthesis的研究论文。该研究证实，Serinc2 与 BD 易感性相关，且在 BDII 型患者血浆中表达降低，其表达水平与疾病严重程度呈负相关。
利用散发性和家族性 BDII 型患者的诱导多能干细胞（iPSC）模型，作者发现 iPSC 分化的小胶质样细胞中 Serinc2 表达存在缺陷，导致其突触修剪功能下降。进一步地，通过小胶质细胞特异性 Serinc2 缺陷小鼠模型与 iPSC–小胶质细胞模型的联合分析，作者发现小胶质细胞中 Serinc2 的缺失会减弱浆膜中丝氨酸相关磷脂的合成，从而引发动物出现抑郁样行为异常。最后，作者证明 Serinc2 依赖性脂质合成缺陷会减少小胶质细胞膜表面 CR3 的形成，进而干扰神经元来源的突触修剪信号。综上，作者的研究结果表明，小胶质细胞中 Serinc2 的功能缺陷可能参与了 BD 的发病机制。
双相情感障碍（ BD）是一种复杂的精神疾病，以躁狂和抑郁发作为特征，其中双相Ⅰ型障碍（BDI：伴有或不伴抑郁的躁狂发作）和双相Ⅱ型障碍（BDII：重度抑郁及轻躁狂发作）是两种主要常见类型。临床研究显示，BD患者大脑中的小胶质细胞及相关免疫应答存在异常。例如，部分尸检研究报告称BD患者脑组织中的小胶质细胞处于免疫失活状态；不一致的是，其他研究在自杀的BD患者脑内观察到小胶质细胞的激活。目前尚不清楚何种类型的小胶质细胞功能障碍以及它们如何导致不同BD亚型的临床症状。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，能够吞噬兴奋性和抑制性突触，从而调节神经元结构与活动，在突触传递和神经元发育中发挥关键作用。学界广泛认为，小胶质细胞的吞噬作用是突触修剪或清除的主要途径。多种神经发育障碍已被发现与小胶质细胞介导的突触清除异常及神经元发育紊乱相关。例如，自闭症谱系障碍（ASD）常与小胶质细胞对突触的修剪功能下调及树突棘密度升高相关，而精神分裂症（SCZ）患者则表现为小胶质细胞对突触的清除增强及树突棘密度降低。长期以来，研究人员认识到膜脂组成对膜转运过程具有重要调节作用。例如，突触活性区（AZ）膜的脂质组成决定了突触前末梢释放神经递质的效率。然而，小胶质细胞质膜如何影响其对功能异常突触的吞噬作用，以及该过程是否可能参与BD的发生，目前尚不明确。
丝氨酸整合蛋白2（Serinc2）基因在小胶质细胞中高表达（人类蛋白质图谱；http://v13.proteinatlas.org）。Serinc是一类在真核生物中高度保守的蛋白质家族，包含五个具有9–11个跨膜结构域的旁系同源成员。Serinc蛋白作为载体将丝氨酸整合入膜中，并促进膜脂的合成。Serinc1在巨噬细胞和淋巴细胞中高表达，对免疫细胞功能至关重要。在人类中，Serinc3–5可作为人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的有效抑制剂，通过直接结合HIV-1病毒颗粒限制其感染。Serinc2在大脑中高度富集，尤其在海马体和大脑皮层。研究表明，Serinc2可能与酒精成瘾（BD的一种临床并发症）相关，且NKAIN1–Serinc2基因组区域内的基因与大量酒精成瘾相关基因存在关联。近期一项针对散发性及家族性BD患者的大规模队列研究将Serinc2鉴定为BD的风险基因。此外，临床研究发现携带Serinc2变异的患者小脑白质体积增加。然而，Serinc2是否直接参与BD及其可能涉及的分子机制仍属未知。
BDII患者IPSC-小胶质细胞中Serinc2缺陷导致突触异常修剪（图片源自PNAS）
本研究采用全基因组测序（ WGS）及全基因组关联分析技术，证实了Serinc2与BD易感性相关。此外，在60例BDII患者血浆中Serinc2表达降低，且其表达水平与患者疾病严重程度呈正相关。利用基于诱导多能干细胞（iPSC）的小胶质细胞–神经元共培养系统，作者发现从散发性及家族性BDII患者iPSC分化的小胶质细胞中Serinc2表达减弱，导致iPSC来源的海马神经元突触修剪减少。随后，结合小胶质细胞特异性Serinc2敲除（KO）小鼠及iPSC–小胶质细胞模型，作者发现小胶质细胞中Serinc2缺陷干扰了其质膜中丝氨酸相关磷脂——磷脂酰丝氨酸（PS）和鞘磷脂（SM）的合成，直接诱发动物出现抑郁样行为异常。最后，作者证明膜PS/SM的减少降低了小胶质细胞质膜中补体受体3（CR3）的组装，从而中断了小胶质细胞对神经元突触修剪信号的接收。作者的结果表明，小胶质细胞中Serinc2缺陷可能参与BD的发病机制。
来源：零角度说科学
