突发意识障碍、乳酸升高，这种抗菌药物不良反应要当心！

摘要：患者女，28岁，因“恶心1天，突发意识障碍半天”入院。患者1天前无明显诱因出现恶心，伴脐周疼痛，无呕吐、腹泻，无发热。半天前突发意识障碍。1个月前诊断为肺动脉瓣感染性心内膜炎，血培养阴性，血二代基因组测序提示链球菌，先后使用青霉素G、头孢曲松、万古霉素治疗，仍

患者女，28岁，因“恶心1天，突发意识障碍半天”入院。患者1天前无明显诱因出现恶心，伴脐周疼痛，无呕吐、腹泻，无发热。半天前突发意识障碍。1个月前诊断为肺动脉瓣感染性心内膜炎，血培养阴性，血二代基因组测序提示链球菌，先后使用青霉素G、头孢曲松、万古霉素治疗，仍有反复高热且伴肾功能损伤，更换利奈唑胺静脉治疗2周余，病情好转，院外继续口服利奈唑胺治疗。急诊查患者血压80/40mmHg，血气分析提示代谢性酸中毒，血乳酸15mmol/L，以“脓毒性休克、感染性心内膜炎、代谢性酸中毒”收入该院重症监护病房（ICU）。入院后立刻给予血管活性药物维持血压、补液并给予连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗，考虑为利奈唑胺诱导的乳酸中毒。分析：该患者感染指标及病情转归与脓毒症休克诊断不匹配，乳酸升高值难以用脓毒性休克解释。考虑为利奈唑胺诱导的乳酸中毒及乳酸中毒后出现的休克状态，需立刻停用利奈唑胺。经补液、床旁CVVH治疗，该患者乳酸中毒、低血压纠正，复查血培养阴性、心脏彩超未见复发倾向，心脏超声未见反复。目前，很少有医师了解到利奈唑胺会引起乳酸酸中毒，然而其发生率占6.8%[2]，其容易误诊为脓毒性休克。利奈唑胺诱导的乳酸中毒于2003年首次发表在《新英格兰医学杂志》上[3]，临床结局差，致死率高，且发病率呈逐年增加趋势。今天我们一起来了解一下利奈唑胺及其诱导的乳酸中毒。

利奈唑胺作用于50S亚基上核糖体23S结合位点（P位点），抑制70S起始复合物的形成，并且作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，最终产生抑菌作用。有研究表明，利奈唑胺在内毒素或病原体的刺激下能够抑制免疫细胞的吞噬能力、细胞因子的合成和分泌以及免疫相关基因在mRNA水平的表达[4]

临床中利奈唑胺用于哪些感染？

利奈唑胺一般用于严重的革兰阳性球菌感染，包括社区获得性肺炎（肺炎链球菌、MSSA）、医院获得性肺炎（MSSA、MRSA、肺炎链球菌）、非复杂的皮肤及软组织感染（MSSA、化脓性链球菌）、复杂的皮肤及软组织感染（MSSA、MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌）、万古霉素耐药的屎肠球菌感染（VRE）。超说明书用药：WHO在2016年的《耐药结核病治疗指南》中将其归为MDR-TB的核心治疗药物。2019年的《WHO耐多药或利福平耐药结核病治疗指南》中，将利奈唑胺调整到治疗耐药结核病A组的核心药物。

利奈唑胺致乳酸酸中毒的机制是什么？

利奈唑胺引起乳酸酸中毒的确切机制尚不完全清楚。现有报道表明，利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒是由于利奈唑胺与线粒体核糖体之间的不良相互作用引起[5]。利奈唑胺抑制线粒体蛋白合成降低呼吸链酶的含量，加速糖酵解，使乳酸的过量生产。利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒与组织缺氧无关，对正常甚至足够高的氧供、静脉血氧饱和度高以及有效增加全身氧供等干预措施缺乏反应，表明氧利用的主要缺陷在线粒体水平。此外，个体之间的遗传差异（如线粒体DNA多态性）也可能影响利奈唑胺的药代动力学和药效学特性，从而增加乳酸酸中毒的易感性。

利奈唑胺诱导乳酸中毒的危险因素有哪些？

利奈唑胺诱导乳酸中毒的危险因素是多方面的，主要包括高龄、肝功能不全、肾功能不全、长程治疗、线粒体DNA多态性以及合并使用影响线粒体功能的药物等。值得注意的是，乳酸酸中毒可以发生在利奈唑胺治疗的任何时间段内，因此在使用利奈唑胺期间应密切监测患者的相关指标，以便及时发现并处理乳酸酸中毒。

利奈唑胺致乳酸酸中毒的防治措施有哪些？

一

预防措施

1、监测血乳酸水平：在使用利奈唑胺治疗期间，应定期监测患者的血乳酸水平，以便及时发现乳酸酸中毒的迹象。2、关注患者状况：特别关注高龄、肝功能不全、肾功能不全以及有线粒体DNA多态性等危险因素的患者，这些患者更容易发生乳酸酸中毒。3、药物剂量调整：对于需要长期使用利奈唑胺的患者，应根据患者的具体情况调整药物剂量。一般来说，初始剂量为1200mg/d，4-6周后减量为600mg/d，如出现不良反应可进一步减至300mg/d。4、避免合用某些药物：利奈唑胺应避免与可能影响线粒体功能或增加乳酸产生的药物合用，以减少乳酸酸中毒的风险。

二

治疗措施[6]1、立即停药：一旦发现乳酸酸中毒，应立即停用利奈唑胺，以防止病情进一步恶化。2、对症治疗：给予患者必要的对症支持治疗，如纠正酸中毒和水电解质代谢紊乱，补液扩容以改善组织灌注、纠正休克和利尿排酸等。是呼吸链辅助因子，可以提高线粒体呼吸链复合体Ⅳ活性，对于体内维生素B114、体外肾脏替代治疗：对于乳酸水平极高（如乳酸＞15mmol/L）且pH值过低（如pH＜7.2）的患者，应考虑进行体外肾脏替代治疗，如血液透析或CVVH。这些治疗方法可以快速和持续逆转乳酸酸中毒。5、监测实验室指标：在治疗过程中，应持续监测患者的血乳酸、pH、血药浓度、血清碳酸氢盐、阴离子间隙等实验室指标，以评估治疗效果和病情变化。总之，临床医生应对利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒具备认知与识别能力，及时采取有效的治疗措施，改善患者预后。

参考资料：

[1]朱然, 杨绍婉, 田行瀚, 等. 利奈唑胺诱导致命性乳酸中毒: 一种极易混淆为脓毒性休克的不良反应. 中国感染控制杂志, 2024, 23(7): 897-900.[2]Im JH，Baek JH，Kwon HY，et al． Incidence and risk factors of linezolid-induced lactic acidosis ［J］． Int J Infect Dis，2015，31: 47-52．[3]Apodaca, Aaron A ,Rakita,et al.Linezolid-Induced Lactic Acidosis.[J].New England Journal of Medicine, 2003.DOI:10.1056/NEJM200301023480123.[4]Céline.Thibault, Kassir N , Goyer I ,et al.Population Pharmacokinetics of Intravenous Linezolid in Premature Infants[J].The Pediatric infectious disease journal, 2019, 38(1):82-88.DOI:10.1097/INF.0000000000002067.[5] Santini A , Ronchi D , Garbellini M ,et al.Linezolid-induced lactic acidosis: the thin line between bacterial and mitochondrial ribosomes[J].Expert Opinion on Drug Safety, 2017, 16(7):1.DOI:10.1080/14740338.2017.1335305.[6] 张乃菊,陈天平,黄睿,陈重,张帆,孔令提,夏娟,刘金春.利奈唑胺致乳酸酸中毒研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2020,25(12):1408-1413.