摘要：高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的卵巢癌亚型，尚缺乏有效的筛查或早期检测策略。目前的主要预防措施是对携带风险基因BRCA1或BRCA2突变的女性进行双侧输卵管卵巢切除术。
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高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的卵巢癌亚型，尚缺乏有效的筛查或早期检测策略。目前的主要预防措施是对携带风险基因BRCA1或BRCA2突变的女性进行双侧输卵管卵巢切除术。
大多数HGSOC肿瘤起源于输卵管上皮（FTE），其直接的前驱病变称为浆液性输卵管上皮内癌（STIC）。关于STIC病变的研究主要集中在上皮细胞的变化，很少探~索STIC病变的微环境。
来自匹兹堡大学的研究团队，在之前的研究中发现，间充质干细胞（MSC）能够被癌细胞重编程，形成与癌症相关的间充质干细胞（CA-MSC），CA-MSCs依赖转录因子WT1表现促癌表型[1]。
近期，研究团队进一步明确了MSCs的功能和促癌作用[2]。
在STIC病变形成之前，已经存在了一个表观遗传改变的间充质干细胞微环境，这些干细胞与CA-MSC具有相似的表观遗传特性和功能，同样高表达WT1，称为高危MSC（hrMSC）。hrMSC在BRCA1/2突变携带者中显著富集，并且随着年龄的增长而增加。
从机制上来说，hrMSC促进FTE细胞的DNA损伤，诱导FTE恶性转化，导致体内转移性癌症。
研究发表在《癌症发现》杂志上。
之前的研究已经发现，CA-MSC几乎存在于所有侵袭性HGSOC病例中，但是尚不清楚CA-MSC的形成时间。研究人员首先探究了癌前病变，即STIC，周围是否存在类似的间质细胞。
研究包括免疫缺陷小鼠+乳腺脂肪垫模型、HGSOC患者以及风险基因携带者输卵管样本，以WT1表达来区分CA-MSC和正常MSC（nMSC），癌前组织中高表达WT1的MSC被命名为高风险MSC（hrMSC，WT1+/CD73+/CD90+/CD105+/CD45-）。研究人员发现，hrMSC在STIC病灶下方和邻近间质区显著富集，丰度接近侵袭性HGSOC中的CA-MSC。hrMSC还存在于没有STIC病变的风险基因携带者输卵管中。hrMSC在STIC病灶周围富集
数字空间转录组分析显示，STIC病灶下方及周围区域的间质表现出独特的转录特征，形成“间质场效应”，WT1表达增强贯穿了间质场效应，和上皮之间的WT1表达呈正相关。因此，研究人员推测，STIC周围区域的hrMSC可能是间质场效应的驱动因素，并进一步驱动了HGSOC。
在没有STIC病变的风险基因携带者的输卵管中，MSC已经表现出与CA-MSC相似的表观遗传特性。功能实验中，hrMSC表现与CA-MSC相似，可以促进肿瘤生长。
在细胞实验中，与nMSC相比，hrMSC显著增强癌细胞增殖和球体形成，与癌细胞的结合水平与CA-MSC相当，大约是nMSC的2-3倍。WT1表达介导了hrMSC的肿瘤支持功能。
hrMSC表现出与CA-MSC相似的表观遗传和表型特征
进一步实验证明，hrMSC的肿瘤支持功能对FTE造成影响。共培养条件下，hrMSC显著增加FTE细胞增殖、球形体形成和干性，FTE还表现出更高的DNA损伤，说明hrMSC可能在FTE转化和HGSOC的启动中发挥作用。小鼠体内注射不同类型的FTE细胞与hrMSC共培养，在FTE细胞p53缺失或BRCA1突变条件下，hrMSC在4个月内就会引发肿瘤形成，且有部分肿瘤发生肺和肝转移。
hrMSC诱导FTE细胞恶性转化
hrMSC诱导的恶性转化后的FTE细胞表现出HGSOC突变特征，与DNA损伤、复制压力、氧化应激（ROS）暴露和衰老有关。进一步分析显示，WT1过表达与氧化应激增加相关。作为氧化应激的结果，hrMSC相比于nMSC产生更多的脂质过氧化物，hrMSC通过产生并转运脂质过氧化物分解产物，部分诱导FTE的DNA损伤。
在hrMSC中，AMPK表达下调，从而激活JNK/c-JUN信号通路。JNK/c-JUN通过磷酸化促进c-JUN与WT1启动子的结合，增加WT1的转录和表达。恢复AMPKα1表达，可以减轻hrMSC氧化应激和FTE细胞的DNA损伤。AMPK下调和JNK/c-JUN磷酸化可能是hrMSC促癌特征的关键调控机制。
恢复AMPKα1表达降低FTE细胞DNA损伤
总的来说，研究首次明确指出基质微环境在HGSOC起始过程中的关键作用，证实良性基质MSC可在癌前转变为促癌表型，并直接参与上皮细胞恶性转化。这一发现对理解HGSOC形成机制及开发早期检测和预防策略具有重要意义。研究也为探索其他肿瘤发生部位的基质相关机制提供了依据。
参考文献：
1 Fan H, Atiya HI, Wang Y, et al. Epigenomic Reprogramming toward Mesenchymal-Epithelial Transition in Ovarian-Cancer-Associated Mesenchymal Stem Cells Drives Metastasis. Cell Rep. 2020;33(10):108473. doi:10.1016/j.celrep.2020.10847
2 Garcia GL, Orellana T, Gorecki G, et al. Aged and BRCA mutated stromal cells drive epithelial cell transformation. Cancer Discov. Published online March 14, 2025. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0805
本文作者丨王雪宁
来源：小洁两性观
