摘要：在医疗领域不断探索前行的征程中，PAH的治疗始终是医学专家们聚焦攻克的难题。第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上，一项关于Sotatercept在高危肺动脉高压患者中的疗效和安全性研究——ZENITH 3期试验结果震撼公布，引起了全球医学界的广泛关

在医疗领域不断探索前行的征程中，PAH的治疗始终是医学专家们聚焦攻克的难题。第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上，一项关于Sotatercept在高危肺动脉高压患者中的疗效和安全性研究——ZENITH 3期试验结果震撼公布，引起了全球医学界的广泛关注。

Sotatercept作为全球首个激活素信号传导抑制剂，其独特的作用机制和显著的疗效令人瞩目。本刊特邀首都医科大学宣武医院脑心病学中心的徐希奇教授，从专业临床视角深度解读这一重磅研究成果。

ZENITH试验以压倒性的卓越疗效提前达到主要研究终点而提前停止，背后藏着哪些值得临床期待的要点？已在多国获批的Sotatercept，又将如何在中国临床应用中大展身手？接下来，就让我们跟随徐希奇教授的解读，一同深入了解这款可能改写PAH治疗格局的创新药物，探寻其为医学发展和患者健康带来的无限可能。

硬数据力证！Sotatercept凭76%风险降幅改写PAH患者生存格局

ZENITH试验[1]是一项全球、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估激活素信号抑制剂类药物Sotatercept在具有高风险的WHO-FC 3或4级PAH患者中，已接受现有最大耐受PAH治疗（双联或三联治疗）基础上添加Sotatercept，对首次发生全因死亡、肺移植或与PAH恶化相关住院时间≥24小时复合终点事件的影响。这一终点直接反映高风险PAH患者病情进展及生存情况，是衡量药物疗效的关键指标。

该试验招募了172名接受最大耐受背景PAH治疗的参与者，以1∶1的比例随机接受 Sotatercept（n=86）每3周一次，第1次就诊时剂量为0.3 mg/kg，此后剂量为0.7 mg/kg 或安慰剂（n=86）。研究基线人群中，102例患者（59.3%）接受前列环素输注治疗；48名患者（27.9%）接受双联治疗；124名患者（72.1%）接受三联疗法。Sotatercept组和安慰剂组之间的人口统计学和基线特征相似。

研究结果显示，尽管接受了最大程度的背景治疗，但与安慰剂组相比， Sotatercept组显著降低复合终点（全因死亡、肺移植或因肺动脉高压恶化住院≥24小时）风险达76%（风险比[HR]，0.24；95%置信区间[CI]，0.13~0.43；P

图1. ZENITH试验中两组人群首次发生重大疾病或死亡事件的时间比较

当作为独立结局进行分析时，主要复合终点的组成部分均显示Sotatercept组比安慰剂组更具优势：全因死亡率：8.1% vs. 15.1%；肺移植率：1.2% vs. 7.0%；PAH相关住院率：9.3% vs. 50.0%（表1）。

表1. 主要终点复合事件的患者比例

PAH领域首个！ZENITH研究中期分析因压倒性疗效提前终止

ZENITH试验中期分析显示，Sotatercept组和安慰剂组的生存曲线（KM曲线）显示出早期且明显的差异（P＜0.0001），达到了预先设定的疗效界值。与安慰剂相比，Sotatercept使全因死亡、肺移植或与PAH恶化相关的住院时间≥24小时的复合终点事件风险显著降低。基于这一结果，数据监测委员会建议提前终止试验，这也是PAH领域的随机、安慰剂对照试验中首个因疗效显著而提前终止的研究。

试验在中期分析时提前终止，这具有重要意义。当研究结果已经明确Sotatercept组有更多获益时，使得继续给予安慰剂变得不符合伦理要求，对于安慰剂组人群不公平。

研究在本次ACC重磅公布之际，同步发表于国际顶级医学期刊NEJM。

从扩血管到抗重构，全球首个激活素抑制剂开启PAH机制革命

从作用机制来看，Sotatercept作为全球首个激活素信号传导抑制剂，为PAH治疗带来了新思路。它是First-in-class激活素受体IIA-Fc型（ActRIIA Fc）融合蛋白，可选择性结合TGF-β家族配体，通过重新平衡促增殖和抗增殖信号，起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的作用（图2）[2-4]。相较于当前主要通过扩张血管发挥作用的靶向药物，Sotatercept具有显著的突破性意义。

图2. Sotatercept在肺动脉高压中的作用机制示意图

目前，PAH的治疗已步入以危险分层为指导的靶向药物治疗阶段。临床中，将PAH患者的治疗目标主要设定为达到低危状态。若患者在接受充分治疗后，能够达成并维持低危状态，意味着患者的病情较为稳定，且远期预后良好。

然而，在实际临床中，即便采用了多联的药物治疗方案，大约仅有30%的患者能够达到或维持低危状态，而另外70%中危或者高危患者则面临肺移植或者房间隔造口等高风险治疗选择。绝大多数患者由于各种原因而无法得到进一步治疗，病情无法进一步改善。

ZENITH研究结果显示，对于经过充分药物治疗后仍处于中高危或高危状态的PAH患者，给予Sotatercept治疗可显著减少中危和高危患者的比例，进而使更多患者获得有效救治。国外临床实践亦表明，患者在接受Sotatercept治疗后，病情得到明显改善，甚至可停用前列环素药物治疗。这一成果无疑为中国PAH患者带来了重大利好。

全球获批稳步推进，Sotatercept中国临床应用前景备受期待

基于临床研究的有力证据，Sotatercept已在美国等多个国家和地区获批以及在多部共识中被推荐。2024年3月，基于STELLAR试验的终点结果，Sotatercept获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，随后于2024年8月在欧盟获批上市。

STELLAR试验[5]是基于一项全球性、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组临床试验，重点评估了Sotatercept对成年PAH患者的疗效。该研究纳入确诊为WHO功能分级II或III级的PAH患者，所有患者在入组前至少90天接受了稳定的PAH背景治疗，包括单药治疗（5.5%）、双联治疗（34.4%）或三联治疗（60.1%），涉及当前可用的PAH靶向药物，包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和/或前列环素类似物或受体激动剂。

主要研究终点显示：Sotatercept组6分钟步行距离的中位变化为34.4 m（95% CI，33.0~35.5），安慰剂组为1.0 m（95% CI，-0.3至3.5）。Hodges-Lehmann估计，Sotatercept组和安慰剂组在第24周6MWD相较于基线变化差异为40.8 m（95%CI，27.5~54.1；P

图3. STELLAR试验中第24周6分钟步行距离的变化

9个次要终点中，有8个达到预设终点（表2）。其中包括在32.7周的中位随访时间内，与安慰剂组相比，Sotatercept治疗组使死亡或PAH临床恶化事件的发生降低了84%。

表2. STELLAR试验次要研究终点

此外，基于STELLAR试验结果的长期模拟显示，越早加用Sotatercept可以在背景治疗基础上延长12个生命年的总生存期，而延迟治疗则会导致4年寿命损失。

STELLAR试验是一项全球性研究，涉及21个国家的91个研究中心，包括北美、南美、欧洲、亚太地区等，在不同地区人群中均显示了良好的安全性。期待早日惠及中国患者。

总结

在医学探索的漫漫长路上，每一次突破都凝聚着无数科研人员的心血，Sotatercept无疑是肺动脉高压治疗领域的一颗璀璨新星。从STELLAR试验到ZENITH 3期试验，它用突破性的疗效和良好的安全性，不断刷新着PAH治疗的新格局。

目前，Sotatercept已在多个国家获批上市，为众多患者带去希望的曙光。我们期待，它能早日获批进入中国临床，让更多中国的PAH患者从中受益。同时，这一成果也激励着医学领域继续砥砺前行，不断探索更多未知。未来，相信会有更多像Sotatercept这样的创新药物诞生，为攻克疑难病症带来更多可能。

专家简介

徐希奇 教授

参考文献

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[1] Marc Humbert, Vallerie V. McLaughlin, David B. Badesch, et al. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med, Published March 31, 2025.

[2] Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2023;388:1478-90.

[3] Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al. Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2021;384:1204-15.

[4] Stump B, Waxman AB. Pulmonary arterial hypertension and TGF-β super family signaling: focus on sotatercept. Bio Drugs 2024;38:743-53.

[5] Hoeper M.M, Badesch D.B, Ghofrani H.A, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2023;388:1478-90.

来源：国际循环一点号