摘要：在多细胞生物的复杂生命进程中，细胞凋亡扮演着极为关键的角色，宛如一场精心编排的生命平衡艺术。它并非是细胞的意外死亡，而是由基因严格调控的程序性死亡过程，对维持生物体的健康和正常生理功能起着不可或缺的作用。从胚胎发育阶段开始，细胞凋亡就积极参与塑造生命的形态。例

细胞凋亡：生命的平衡艺术

在多细胞生物的复杂生命进程中，细胞凋亡扮演着极为关键的角色，宛如一场精心编排的生命平衡艺术。它并非是细胞的意外死亡，而是由基因严格调控的程序性死亡过程，对维持生物体的健康和正常生理功能起着不可或缺的作用 。从胚胎发育阶段开始，细胞凋亡就积极参与塑造生命的形态。例如，在人类胚胎的手部发育过程中，原本相连的手指之间的细胞会发生凋亡，使得手指能够彼此分离，最终形成正常的手部结构。若这一过程出现异常，细胞凋亡不足，就可能导致并指等先天性畸形，影响手部的正常功能和外观。

在成年生物体中，细胞凋亡同样肩负重任，它持续清除体内衰老、受损以及病变的细胞，为新生细胞腾出空间，确保组织和器官的正常功能。我们的皮肤表皮细胞会不断更新，衰老的表皮细胞通过凋亡有序地脱落，新的表皮细胞取而代之，维持皮肤的屏障功能和外观。细胞凋亡还在免疫系统中发挥关键作用，它能够清除被病原体感染的细胞以及发生癌变的细胞，帮助机体抵御疾病。当机体受到病毒感染时，被感染的细胞会启动凋亡程序，阻止病毒的进一步复制和传播，从而保护周围的健康细胞。

细胞凋亡的失调会引发一系列严重的健康问题。凋亡不足时，细胞的过度增殖无法得到有效遏制，肿瘤便可能悄然滋生。肿瘤细胞具有逃避凋亡的特性，它们不断分裂繁殖，形成肿块，侵犯周围组织和器官，严重威胁生命健康。白血病是一种血液系统的恶性肿瘤，白血病细胞由于凋亡机制异常，大量增殖并抑制正常造血干细胞的功能，导致患者出现贫血、感染、出血等一系列症状。凋亡过度同样不容小觑，它与多种退行性疾病的发生密切相关，如阿尔茨海默病和帕金森病。在阿尔茨海默病患者的大脑中，大量神经元发生凋亡，导致脑组织萎缩，患者出现认知障碍、记忆力减退等症状，严重影响生活质量和自理能力 。

由此可见，细胞凋亡的平衡对于生物体的健康至关重要。而 Apoptosis 信号通路相关蛋白，正是维持这一平衡的关键 “调节者”。它们如同精密的分子机器，在细胞凋亡的信号传导过程中各司其职，协同工作，确保细胞凋亡能够在正确的时间、地点，以恰当的方式发生。深入探究这些蛋白的功能和作用机制，不仅有助于我们更深刻地理解细胞凋亡的本质，还为攻克与凋亡失调相关的疾病开辟了新的途径，具有重要的理论意义和临床应用价值。

Apoptosis 信号通路关键蛋白大盘点

（一）Caspase 家族：凋亡的执行者与启动者

Caspase 家族是一类在细胞凋亡过程中扮演核心角色的蛋白酶，全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase）。其活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性地切割靶蛋白天冬氨酸残基上的肽键 ，这一特性使得它们能够精准地对细胞内的关键蛋白进行切割，从而启动或执行细胞凋亡程序。

根据功能的不同，Caspase 家族成员可分为启动者和执行者两类。启动者如 Caspase-8、Caspase-9，它们在凋亡信号传导的起始阶段发挥关键作用。以 Caspase-8 为例，在细胞外凋亡途径中，当细胞表面的死亡受体（如 Fas 受体）与相应的配体（如 FasL 配体）结合后，会引发受体的三聚体化，进而招募接头蛋白 FADD 。FADD 通过其死亡效应结构域（DED）与 Caspase-8 的前体蛋白结合，形成死亡诱导信号复合体（DISC）。在 DISC 中，Caspase-8 前体发生自身切割和活化，从而被激活 。活化的 Caspase-8 能够进一步激活下游的执行者 Caspase，将凋亡信号放大并传递下去 。Caspase-9 的激活则主要发生在线粒体凋亡途径中，当细胞受到内部应激信号（如 DNA 损伤、氧化应激等）的刺激时，线粒体的外膜通透性会发生改变，释放出细胞色素 C。细胞色素 C 与凋亡蛋白酶激活因子 - 1（Apaf-1）结合，形成凋亡小体。凋亡小体招募并激活 Caspase-9 前体，使其发生自身切割和活化 。

执行者如 Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7，它们是细胞凋亡的直接执行者。一旦被启动者 Caspase 激活，执行者 Caspase 就会对细胞内的多种关键蛋白进行切割，导致细胞发生凋亡的一系列特征性变化。Caspase-3 可以切割多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP），PARP 是一种参与 DNA 修复的酶，其被切割后会导致 DNA 修复功能受损，进而促使细胞走向凋亡。Caspase-6 能够切割核纤层蛋白，核纤层蛋白是维持细胞核结构稳定的重要蛋白，其被切割会导致细胞核的形态改变和功能丧失。Caspase-7 则可以切割多种细胞骨架蛋白，破坏细胞的结构完整性，使细胞最终解体形成凋亡小体 。

（二）Bcl-2 家族：线粒体凋亡的守护者与破坏者

Bcl-2 家族是另一类对细胞凋亡起着关键调控作用的蛋白家族，其成员众多，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。抗凋亡蛋白如 Bcl-2、BCL-XL，它们主要定位于线粒体的外膜，通过多种机制抑制细胞凋亡的发生 。Bcl-2 可以与促凋亡蛋白 BAX、BAK 结合，阻止它们在线粒体外膜上形成孔道，从而维持线粒体膜的完整性 。线粒体膜的完整性对于细胞的正常功能至关重要，一旦线粒体膜通透性增加，就会释放出细胞色素 C 等促凋亡因子，启动细胞凋亡程序。Bcl-2 还可以调节线粒体的膜电位和钙离子平衡，抑制凋亡信号的传递 。在正常细胞中，Bcl-2 的表达水平相对较高，能够有效地抑制细胞凋亡，维持细胞的存活。

促凋亡蛋白如 BAX、BAK，则是细胞凋亡的 “破坏者”。当细胞受到凋亡信号刺激时，BAX 和 BAK 会发生构象变化，从细胞质转移到线粒体的外膜上 。在那里，它们会寡聚化形成孔道，导致线粒体膜的通透性增加，细胞色素 C 等促凋亡因子被释放到细胞质中 。细胞色素 C 与 Apaf-1 结合形成凋亡小体，进而激活 Caspase-9，启动 Caspase 级联反应，最终导致细胞凋亡 。BAX 和 BAK 的激活受到多种因素的调控，如细胞内的应激信号、其他 Bcl-2 家族成员的相互作用等。当细胞受到 DNA 损伤时，p53 蛋白会被激活，p53 可以上调 BAX 的表达，促进细胞凋亡，从而清除受损的细胞，防止肿瘤的发生 。

Bcl-2 家族成员之间的相互作用是细胞凋亡调控的关键环节。在正常情况下，抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白之间保持着一种动态平衡，维持细胞的正常存活 。当细胞受到凋亡信号刺激时，这种平衡会被打破，促凋亡蛋白的活性增强，导致细胞凋亡的发生 。因此，Bcl-2 家族蛋白通过调节线粒体膜的通透性，在细胞凋亡过程中发挥着至关重要的作用，它们之间的平衡失调与多种疾病的发生发展密切相关 。

（三）死亡受体相关蛋白：细胞凋亡的外部信号使者

死亡受体相关蛋白主要参与细胞凋亡的外部信号传导途径，其中最为典型的是 FAS/FASL 信号通路和 TNF/TNFR1 信号通路 。在 FAS/FASL 信号通路中，FAS 受体是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员 。FASL 配体通常表达于活化的 T 细胞和 NK 细胞表面，当 FASL 与 FAS 受体结合后，会引发 FAS 受体的三聚体化 。三聚化的 FAS 受体通过其胞内段的死亡结构域（DD）招募接头蛋白 FADD 。FADD 通过其自身的死亡效应结构域（DED）与 Caspase-8 的前体蛋白结合，形成死亡诱导信号复合体（DISC） 。在 DISC 中，Caspase-8 前体发生自身切割和活化，激活的 Caspase-8 可以直接切割并激活下游的 Caspase-3、Caspase-7 等执行者 Caspase，启动细胞凋亡程序 。Caspase-8 还可以切割 Bid 蛋白，产生截短的 tBid 。tBid 能够转移到线粒体，促进线粒体释放细胞色素 C，从而激活线粒体凋亡途径，进一步放大凋亡信号 。

在 TNF/TNFR1 信号通路中，TNF-α 是一种细胞因子，TNFR1 是其受体 。当 TNF-α 与 TNFR1 结合后，TNFR1 会招募肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白（TRADD） 。TRADD 通过其死亡结构域与其他接头蛋白（如 FADD、RIP1 等）相互作用，形成不同的信号复合物 。这些信号复合物可以激活 Caspase-8，进而启动细胞凋亡程序 。TNFR1 信号通路还可以激活 NF-κB 等转录因子，诱导细胞产生抗凋亡蛋白，如 Bcl-2、Bcl-XL 等，从而对细胞凋亡起到一定的抑制作用 。TNF/TNFR1 信号通路的激活最终导致细胞的命运取决于凋亡信号和抗凋亡信号之间的平衡 。

死亡受体相关蛋白通过感知细胞外的凋亡信号，并将这些信号传递到细胞内，激活 Caspase 级联反应，从而启动细胞凋亡程序 。它们在免疫系统中发挥着重要作用，能够帮助机体清除被病原体感染的细胞、肿瘤细胞以及自身反应性淋巴细胞，维持机体的免疫平衡和健康 。

蛋白间的协同与拮抗：Apoptosis 信号通路机制剖析

（一）内源性凋亡通路：线粒体介导的细胞命运抉择

内源性凋亡通路，又称线粒体凋亡通路，主要由细胞内部的应激信号触发，如 DNA 损伤、氧化应激、生长因子缺乏等 。这一通路中，线粒体处于核心地位，它不仅是细胞的能量代谢中心，更是细胞凋亡的调控枢纽 。

当细胞受到内部压力时，BH3 - only 蛋白家族（如 Bid、Bad、Bim、Noxa、Puma 等）首先被激活 。这些蛋白通过与抗凋亡的 Bcl - 2 家族蛋白（如 Bcl - 2、BCL - XL 等）结合，解除其对促凋亡蛋白 BAX 和 BAK 的抑制作用 。以 Bid 蛋白为例，在细胞凋亡信号的刺激下，Caspase - 8 可以切割 Bid，产生截短的 tBid 。tBid 能够从细胞质转移到线粒体，与线粒体膜上的 Bcl - 2 或 BCL - XL 结合，从而释放出被其抑制的 BAX 和 BAK 。

BAX 和 BAK 被激活后，会发生构象变化并寡聚化，在线粒体外膜上形成孔道，导致线粒体膜通透性改变（MOMP） 。线粒体膜的通透性增加使得线粒体膜间隙中的细胞色素 C 被释放到细胞质中 。细胞色素 C 一旦进入细胞质，便与凋亡蛋白酶激活因子 - 1（Apaf-1）结合，同时结合 ATP/dATP，形成一个具有活性的多蛋白复合物，即凋亡小体 。在凋亡小体中，Apaf-1 通过其 Caspase 募集结构域（CARD）招募并激活 Caspase - 9 前体 。Caspase - 9 前体发生自身切割和活化，成为具有活性的 Caspase - 9 。

活化的 Caspase - 9 作为启动者 Caspase，能够进一步激活下游的执行者 Caspase，如 Caspase - 3、Caspase - 6 和 Caspase - 7 。这些执行者 Caspase 会对细胞内的多种关键蛋白进行切割，引发细胞凋亡的一系列特征性变化，如细胞核固缩、DNA 断裂、细胞膜起泡等 。Caspase - 3 可以切割细胞骨架蛋白，导致细胞形态改变；它还能切割 DNA 修复酶，使细胞无法修复受损的 DNA，最终走向凋亡 。

内源性凋亡通路通过线粒体释放细胞色素 C，激活 Caspase 级联反应，实现对细胞凋亡的精确调控 。这一通路中的蛋白相互作用复杂而精细，任何一个环节的异常都可能导致细胞凋亡的失调，进而引发疾病 。

（二）外源性凋亡通路：死亡受体开启的凋亡之旅

外源性凋亡通路主要由细胞表面的死亡受体与相应的配体结合而启动，其中最为典型的是 FAS/FASL 和 TNF/TNFR1 信号通路 。这些死亡受体属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，其胞内区含有一段高度保守的死亡结构域（DD），这一结构域在凋亡信号传导中起着关键作用 。

在 FAS/FASL 信号通路中，FAS 配体（FASL）通常以三聚体的形式存在 。当 FASL 与靶细胞表面的 FAS 受体结合后，会诱导 FAS 受体发生三聚体化 。三聚体化的 FAS 受体通过其胞内的死亡结构域招募接头蛋白 FADD 。FADD 含有两个关键结构域：死亡结构域（DD）和死亡效应结构域（DED） 。FADD 通过其 DD 结构域与 FAS 受体的 DD 结构域相互作用，而其 DED 结构域则与 Caspase - 8 的前体蛋白的 DED 结构域结合，从而形成死亡诱导信号复合体（DISC） 。

在 DISC 中，Caspase - 8 前体蛋白发生自身切割和活化，产生具有活性的 Caspase - 8 。活化的 Caspase - 8 可以直接切割并激活下游的执行者 Caspase，如 Caspase - 3、Caspase - 7 等，启动细胞凋亡程序 。在某些细胞类型中，当 DISC 中产生的 Caspase - 8 量较少时，Caspase - 8 会切割 Bid 蛋白，产生截短的 tBid 。tBid 转移到线粒体，激活线粒体凋亡途径，进一步放大凋亡信号 。

在 TNF/TNFR1 信号通路中，肿瘤坏死因子 α（TNF - α）与 TNFR1 结合后，会诱导 TNFR1 的三聚体化 。三聚体化的 TNFR1 通过其胞内的死亡结构域招募肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白（TRADD） 。TRADD 可以招募多种信号分子，形成不同的信号复合物 。TRADD 可以与 FADD 结合，进而招募并激活 Caspase - 8，启动细胞凋亡程序 。TRADD 还可以与受体相互作用蛋白 1（RIP1）结合，激活核因子 κB（NF - κB）信号通路，诱导细胞产生抗凋亡蛋白，如 Bcl - 2、Bcl - XL 等 。TNF/TNFR1 信号通路的激活最终导致细胞的命运取决于凋亡信号和抗凋亡信号之间的平衡 。

外源性凋亡通路和内源性凋亡通路并非完全独立，它们之间存在着密切的交叉对话 。外源性凋亡通路中激活的 Caspase - 8 可以切割 Bid，产生 tBid，从而激活内源性凋亡通路 。这种交叉对话使得细胞凋亡的调控更加复杂和精细，确保细胞在面临不同的凋亡刺激时，能够准确地启动凋亡程序，维持细胞和组织的稳态 。

辰辉创聚生物作为生命科学领域的专业供应商，深耕细胞生物学研究，为科研工作者提供全方位的Apoptosis信号通路相关蛋白产品解决方案。其产品线覆盖Caspase家族、Bcl-2家族、死亡受体相关蛋白等关键靶点，如高纯度的Caspase-3、BAX、FASL等蛋白，均通过严格的质量检测，确保生物活性与稳定性。无论是基础科研探索，还是药物研发等应用场景，辰辉创聚生物的产品都能满足不同实验需求，凭借优质产品与专业服务，助力科研人员深入探究细胞凋亡机制，加速生命科学领域的研究进程 。

来源：辰辉创聚