摘要：43 kDa 的交互反应 DNA 结合蛋白 (TDP-43) 是一种普遍表达的 RNA/DNA 结合蛋白，对于编码和非编码 RNA 代谢（包括转录、剪接、运输、翻译和周转）至关重要。TDP-43 在细胞核和细胞质之间穿梭，但主要位于细胞核中。神经退行性疾病可能

43 kDa 的交互反应 DNA 结合蛋白 (TDP-43) 是一种普遍表达的 RNA/DNA 结合蛋白，对于编码和非编码 RNA 代谢（包括转录、剪接、运输、翻译和周转）至关重要。TDP-43 在细胞核和细胞质之间穿梭，但主要位于细胞核中。神经退行性疾病可能伴随着核丢失以及 TDP-43 在脆弱神经元及其他神经元中可能的细胞质积累和聚集。这种神经病理学是大多数患有肌萎缩侧索硬化症、伴有 TDP-43 免疫反应性病理学的额颞叶痴呆、边缘系统主导的年龄相关性 TDP-43 脑病和Perry 综合症患者的标志。但也与患有其他神经退行性疾病的患者亚群的主要病理共存，例如阿尔茨海默病、路易体痴呆或亨廷顿病。在一些罕见的情况下，编码 TDP-43 (TARDBP) 的基因变异是肌萎缩侧索硬化症和/或额颞叶痴呆的原因，证实了这种蛋白质在衰老神经元中的重要性。细胞核丢失、细胞质和/或聚集 TDP-43 是否对神经元危害更大仍然存在争议。最近，核 TDP-43 在抑制内含子序列（称为隐性外显子）纳入成熟 mRNA 中的作用引起了广泛关注。

来自德国乌尔姆大学Axel Freischmidt团队认为，TDP-43 核丢失后，隐性外显子被纳入多种基因，这一发现对更好地理解 TDP-43 蛋白病的分子机制以及开发新的生物标志物和治疗方法具有巨大的潜力。然而，应该记住，隐性外显子纳入只是与 TDP-43 蛋白病中神经元死亡相关的多种致病机制之一。至少在小鼠中，TDP-43 相关的神经变性可以在没有核 TDP-43 丢失的情况下发生，并且不需要隐性外显子纳入（例如人源化 Stmn2）。因此，一个紧迫的问题是隐性外显子纳入对神经元死亡和 TDP-43 相关的体内疾病模型表型的贡献。然而，由于隐性外显子缺乏进化保守性，以及细胞模型中隐秘 RNA 的快速降解，这些研究受到阻碍，例如诱导多能干细胞衍生的运动神经元。因此，在揭示TDP-43 相关隐性外显子的真正潜力之前，需要付出巨大努力并采取创新方法。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年7 月 7 期发表。

文章来源：Decker L, Menge S, Freischmidt A (2025) Cryptic exon inclusion in TDP-43 proteinopathies: opportunities and challenges. Neural Regen Res 20(7):2003-2004.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00459

来源：中国神经再生研究杂志