Voice of young│汪颖教授：精准靶向与联合，解读HER2+乳腺癌脑转移治疗的药物创新与临床转化

摘要：HER2阳性（HER2+）乳腺癌脑转移发生率高，且脑转移患者在流行病学特征及预后方面呈现出显著的独特性，其治疗过程面临着重重挑战。当前，局部治疗虽在脑转移治疗中占据主导地位，但也暴露出诸多局限。近年来，随着医学研究的不断深入，系统治疗越来越在乳腺癌整体治疗方案

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突破与探索并行：新型靶向药物改写HER2+乳腺癌脑转移治疗策略。

HER2阳性（HER2+）乳腺癌脑转移发生率高，且脑转移患者在流行病学特征及预后方面呈现出显著的独特性，其治疗过程面临着重重挑战。当前，局部治疗虽在脑转移治疗中占据主导地位，但也暴露出诸多局限。近年来，随着医学研究的不断深入，系统治疗越来越在乳腺癌整体治疗方案中发挥关键作用，如吡咯替尼、图卡替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物以及德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型抗体偶联药物（ADC）在脑转移治疗领域取得了令人瞩目的成果，展现出良好的疗效与安全性，其突破血脑屏障的能力及对颅内病灶的显著疗效为临床管理提供了新思路。此外，临床还正在积极探索TKI联合ADC的治疗模式，其潜在协同作用机制可能为患者带来突破性治疗效果，有望为患者提供全新治疗方案。

在此背景下，未来脑转移治疗的探索方向受到了广泛关注。放疗时机的选择、脑转移的预防策略制定、改善药物血脑屏障渗透性以及探索替代给药途径等方面，均被寄予厚望，有望为提升脑转移患者生存质量、改善预后提供切实有效的解决方案。针对此，医学界特别邀请中山大学孙逸仙纪念医院汪颖教授接受访谈，分享在HER2+晚期乳腺癌脑转移治疗领域所积累的宝贵经验和深刻的专业见解。本文特此整理关键内容，以飨读者。

医学界：HER2+乳腺癌患者脑转移的发生率较高，且脑转移对患者的生存期和生活质量有显著影响。尽管近年来针对HER2+乳腺癌的治疗取得了显著进展，但脑转移的预防和治疗仍是临床面临的重大挑战。请您结合临床经验，谈谈目前HER2+乳腺癌脑转移患者的诊疗现状，以及传统治疗手段在哪些方面存在局限性？

汪颖教授：乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，也是中枢神经系统（CNS）转移的第二大常见实体瘤[1]。对于接受保乳治疗和全身治疗的HER2+早期乳腺癌患者，10年内发生脑转移的风险约为12%[2]，而晚期乳腺癌患者病程中脑转移的发生率则高达25%-50%[3]。相较于其他部位转移，脑转移患者的生存期更短，预后更差。现有指南对HER2+乳腺癌脑转移的治疗推荐仍以手术和/或放疗为主，只有脑转移局部症状可控时才可在密切随访下考虑优先给予具有CNS活性的抗HER2药物治疗。目前，包括手术、立体定向放射外科治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）在内的局部治疗仍然是脑转移的主要治疗手段。一般而言，手术适合于无颅外病灶或颅外病灶已得到控制的单个病灶脑转移患者。颅脑手术的优势在于能够快速改善肿瘤压迫的症状、解除脑水肿和发生脑疝的风险，局限性在于有创、对多发病灶及风险太大部位的病灶不适用等。围手术期一般推荐针对手术部位进行局部放射治疗。虽然SRS等新型放疗手段能提供不错的局部控制效果，但终身剂量受限，超过标准剂量给大脑带来不可逆创伤的风险将明显增加。此外，WBRT的长期疗效往往同样有限，并且常与神经认知功能下降相关[4]。除了局部治疗，传统的系统治疗方案主要包括化疗、单克隆抗体等。尽管曲妥珠单抗等单抗类药物能在HER+乳腺癌脑转移患者脑部转移灶聚集，但其穿透血脑屏障(BBB)的能力仍然有限。近年来，小分子TKI以及ADC药物同样也在乳腺癌脑转移中进行了积极探索，展现出显著的的颅内疗效与良好的安全性，为克服乳腺癌脑转移治疗难题提示了重要方向。医学界：近年来，随着新型药物及治疗手段持续革新，除局部治疗外，全身系统治疗在脑转移患者中的治疗潜力也愈发凸显。随着TKI及ADC药物在脑转移患者治疗中陆续取得了积极成果，相关指南推荐也在持续更新。能否请您为我们解读一下这两类药物的最新研究成果与临床应用前景？

汪颖教授：[5]小分子TKI因其分子量小，容易穿透BBB，在脑转移治疗中有一定的优势。目前，在HER2+脑转移患者中取得阳性结果的小分子TKI药物包括图卡替尼以及吡咯替尼。如HER2CLIMB研究比较了图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨（图卡替尼组）与安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨（安慰剂对照组）的疗效和安全性[6]。亚组分析显示，图卡替尼组在脑转移患者中表现出显著的疗效优势，中位中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）为9.9个月，对照组为4.2个月；中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）分别为47.3%和20.0%。中位总生存期（OS）分别为21.6个月和12.5个月。进一步分析显示，活动性脑转移患者中，图卡替尼组和对照组的中位CNS-PFS分别为9.6个月和4.0个月；CNS-ORR分别为47.3%和20%。基于HER2CLIMB研究结果，NCCN和ESMO等指南均推荐图卡替尼联合方案作为脑转移患者（尤其是活动性脑转移患者）的首选治疗方案。另一项PERMEATE研究则评估了国产新型小分子TKI吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+乳腺癌脑转移的疗效及安全性[7]。研究分为两个队列：队列A为未经局部放疗患者（N=59），队列B为局部放疗后进展的患者（N=19）。结果显示，队列A的CNS-ORR达74.6%，其中7例（11.9%）达到完全缓解（CR）。在最终随访报告中，队列A中位PFS更新为10.8个月。2024年公布的更新结果显示[8]，队列A中位OS达35.9个月，而队列B（放疗后进展的患者）为30.6个月。结果表明，无论患者是否接受过局部放疗，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案都能为HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者提供长期生存获益。近年来，ADC同样在乳腺癌领域迅速崛起，在HER2阳性乳腺癌治疗中也取得众多突破性进展，打破原有的以单抗、TKI和化疗为主的治疗格局。其中，T-DXd以其独特的结构设计和作用机制，具有强大的旁观者效应和高药物抗体比（DAR），在一系列临床研究中展现出针对脑转移患者的良好疗效。前期小样本研究和真实世界研究TUXEDO、DEBBRAH和ROSET-B等已陆续证明，无论是活动性还是稳定性脑转移，T-DXd均展现出极具潜力的CNS抗肿瘤作用[-11]。DB01、DB02和DB03研究的探索性汇总分析显示[12]，对于经治/稳定性脑转移患者，T-DXd组和对照组的CNS-ORR为45.2%和27.6%，中位CNS-PFS为12.3个月和8.7个月；对于未治/活动性脑转移患者，两组CNS-ORR分别为45.5%和12.0%，CR率为15.9%和0%，中位CNS-PFS为18.5个月和4.0个月。该汇总分析结果表明，对于HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者，无论既往是否治疗或脑转移为稳定性还是活动性，T-DXd都表现出有显著临床意义的颅内疗效和临床获益。2024年ESMO年会中首次公布了DESTINY-Breast12（DB12）研究的关键结果，为T-DXd治疗脑转移人群的疗效带来大样本前瞻性研究的直接证据[13]。结果显示，基线存在脑转移队列的中位PFS为17.3个月，12个月PFS率为61.6%，稳定性和活动性脑转移患者的12个月PFS率分别为62.9%和59.6%。基线存在脑转移队列的12个月CNS-PFS率为58.9%，稳定性和活动性脑转移患者中数据相似，为57.8%和60.1%。基线时具有可测量的CNS疾病的脑转移患者中，接受T-DXd治疗经确认的ORR为51.7%，总体CNS-ORR为71.7%，在稳定性和活动性脑转移患者中分别为79.2%和62.3%。此外，基线伴或不伴脑转移队列的12个月OS率分别为90.3%和90.6%。安全性方面，T-DXd的安全性特征和既往研究报告一致，未出现新的安全性信号。以上结果证实，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移（包括稳定性和活动性）患者表现出显著且持久的整体和颅内临床活性。鉴于小分子TKI和ADC药物在HER2+晚期乳腺癌脑转移患者中的亮眼疗效，临床上对于TKI联合ADC能否产生“1+1＞2”的治疗效果充满期待，目前已有多项研究展开了初步探索。例如，2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上报告的III期HER2CLIMB-02研究进一步探索了图卡替尼联合恩美曲妥珠单抗（T-DM1）对比安慰剂联合T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性[14]。结果显示，T-DM1联合图卡替尼相比T-DM1单药在防止疾病进展方面显著更优，中位PFS为9.5个月和7.4个月，在脑转移患者亚组中，中位PFS为7.8个月和5.7个月。总体而言，HER2CLIMB-02研究为潜在的TKI与ADC联合疗法做出了初步尝试，并初步展现了积极潜力。II期HER2CLIMB-04研究则针对既往接受过≥2种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除、局部晚期或转移性乳腺癌患者，探索了T-DXd联合图卡替尼的临床疗效[15]。经过两药联合应用的安全性验证后，计划纳入60例患者按照1:1分为无脑转移病史队列和有脑转移病史队列（可纳入脑转移患者，包括活跃脑转移），以探索T-DXd联合图卡替尼的协同作用。TROPHY研究旨在探索T-DXd与吡咯替尼联合在HER2+晚期乳腺癌一线治疗的疗效，入组条件为在转移疾病阶段未接受过任何化疗或HER2靶向治疗，并且从新辅助或辅助治疗完成至晚期或转移性诊断之间病情无进展（DFI）超过6个月的复发患者，且允许无症状或已治疗的脑转移。2024年SABCS会上披露了TROPHY研究的Ib期结果[16]，确定当与T-DXd联合时，吡咯替尼的RP2D为320mg。此外，T-DXd联合吡咯替尼显示出良好可控的安全性，且作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案显示出初步抗肿瘤活性。总体而言，以图卡替尼和吡咯替尼为代表的TKI药物以及T-DXd为代表的新一代ADC药物均在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中表现出明显疗效。同样，TKI与ADC的联合方案探索也正如火如荼地开展，期待未来更多研究结果出炉，为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者提供更多优选治疗选择。医学界：展望未来，您认为如何通过优化药物组合、探索联合治疗策略以及深入研究生物标志物等方式，进一步挖掘新型药物的治疗潜力？此外，在脑转移治疗领域，哪些方向值得进一步探索，更好地改善这部分患者的生存质量和预后？

汪颖教授：展望未来，挖掘新型药物治疗潜力及改善脑转移患者预后的关键在于多维度的策略优化。首先，优化药物组合和联合治疗策略是提升疗效的重要途径。当前，药物联合治疗在克服耐药性和提高治疗效果方面展现出巨大潜力，但也面临着药物间相互作用复杂、剂量优化困难等挑战。未来应通过系统性研究，结合人工智能和机器学习技术，不断筛选和优化药物组合，以实现协同增效和降低毒性。此外，探索免疫治疗与靶向治疗、化疗等的联合应用，也有望进一步提升治疗效果。在脑转移治疗领域，有多个关键方向值得深入探索。首先，放疗的优化应用至关重要。随着放疗技术的不断进步，例如立体定向放射治疗（SRT）和超高剂量率放疗（FLASH）等先进手段，如今已能够在精准打击肿瘤的同时，最大程度地减少对正常脑组织的损伤。然而，放疗的最佳时机和剂量仍需进一步探索，以期在肿瘤控制与神经认知功能保护之间达到最佳平衡。其次，脑转移的预防策略亟待加强。鉴于新型靶向药物和免疫治疗药物的不断涌现，探索这些药物在早期治疗中的新型组合以及序贯应用，有望降低脑转移的发生率。此外，改善药物的血脑屏障渗透性也是提高治疗效果的关键。通过开发新型药物递送系统或载体，或联合应用能够调节血脑屏障通透性的药物，可增强药物在脑内的浓度，从而提升治疗效果。最后，替代给药途径的探索具有重要意义。例如，鞘内注射或脑室内给药可直接提高脑脊液中药物浓度，但未来需解决药物扩散至脑实质的障碍；鼻腔给药则可利用嗅神经通路实现脑靶向递送，在临床前模型中已显示出较大潜力；此外，局部缓释系统（如可植入式药物洗脱支架）有望为手术切除后的脑转移瘤腔提供持续的药物暴露。这些创新方向均有望通过未来的转化医学研究进一步验证其安全性和有效性。综上所述，脑转移治疗的未来发展需要综合考虑药物组合的优化、联合治疗策略的探索以及生物标志物的深入研究。通过多学科的紧密协作与持续的技术创新，有望进一步改善脑转移患者的生存质量，并显著提升其预后效果。专家简介

参考文献：

[1]Zimmer AS, Van Swearingen AED, Anders CK. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken). 2022;5(4):e1274.

[2]Arvold ND, Oh KS, Niemierko A, et al. Brain metastases after breast-conserving therapy and systemic therapy: incidence and characteristics by biologic subtype. Breast Cancer Res Treat. 2012;136(1):153-160.

[3]Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN, et al. Identifying breast cancer patients at risk for Central Nervous System (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol. 2006;17(6):935-944.

[4]张佳玲, 张凤春, 徐迎春. 乳腺癌脑转移系统治疗的研究进展[J]. 上海交通大学学报：医学版, 2021, 41(5):7.

[5]Curigliano G,Castelo-Branco L,Gennari A,et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.

[6]Lin NU, Murthy RK, Abramson V, et al. Tucatinib vs Placebo, Both in Combination With Trastuzumab and Capecitabine, for Previously Treated ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer in Patients With Brain Metastases: Updated Exploratory Analysis of the HER2CLIMB Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2023 Feb 1;9(2):284.

[7]Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for pa- tients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single- arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(3):353–361.2.

[8]Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for pa- tients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE):: overall survival results from a multicenter, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. eClinicalMedicine.2024;76: 102837

[9]Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022;28(9):1840-1847.

[10]Pérez-García JM, Vaz Batista M, Cortez P, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: The DEBBRAH trial. Neuro Oncol. 2023;25(1):157-166.

[11]Niikura N, Yamanaka T, Nomura H, et al. Treatment with trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive breast cancer and brain metastases and/or leptomeningeal disease (ROSET-BM). NPJ Breast Cancer. 2023;9(1):82. Published 2023 Oct 11.

[12]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.

[13]Lin N U, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO. LBA18.

[14]Hurvitz S, Loi S, O'Shaughnessy J, et al. HER2CLIMB-02: Randomized, Double-Blind Phase 3 Trial of Tucatinib and Trastuzumab Emtansine for Previously Treated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. 2023 SABCS GS01-10.

[15]Krop IE,Ramos j,Zhang CY,et al.HER2CLIMB-04: Phase 2 open label trial of tucatinib plus trastuzumab deruxtecan in patients with HER2+ unresectable locally advanced or metastatic breast cancer with and without brain metastases. 2021 ASCO. TPS1097.

[16]Ying Fan, Huihui Li, Huiping Li, et al. Trastuzumab deruxtecan combined with pyrotinib in first-line HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer: an exploratory, multi-center, single-arm, phase Ib/II study (TROPHY). 2024 SABCS. Poster P5-05-09.

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