摘要：在新药研发链条中，制剂开发常被视为“执行环节”，但实际上，它是一门高度系统化的科学——它不仅决定API能否稳定递送至靶点，更直接影响药代动力学、生物利用度、患者依从性乃至最终的注册申报成功率。
在新药研发链条中，制剂开发常被视为“执行环节”，但实际上，它是一门高度系统化的科学——它不仅决定API能否稳定递送至靶点，更直接影响药代动力学、生物利用度、患者依从性乃至最终的注册申报成功率。
对于科研人员而言，尤其是从事药物化学或药理学背景的研究者，进入制剂阶段常面临认知断层：为什么结构明确的分子，在体内表现却不如预期？为什么小试可行的工艺，放大后质量失控？
本文不讲概念堆砌，不谈理想模型，只聚焦真实研发场景中的关键问题与可操作策略。结合多年CMC实践经验，拆解制剂开发的核心逻辑。
一、不要跳过处方前研究：它是制剂成败的“第一道防线”
很多项目急于推进，往往跳过或简化处方前研究（pre-formulation study），结果在后期付出更高代价。
必须做的几件事：
溶解度谱测绘（Solubility Profiling）原辅料相容性试验（Drug-Excipient Compatibility）固态性质全面表征建议节奏：处方前研究控制在4–6周内完成，形成《制剂开发可行性评估报告》，作为立项依据。二、QbD不是口号：如何真正落地？
“质量源于设计”（QbD）被广泛提及，但多数团队停留在“补文档”层面。真正的QbD是用科学方法降低开发风险。
实战步骤：
定义目标产品质量概况（QTPP）明确：给药途径、剂型、规格、释放机制、稳定性要求等。→ 所有开发决策围绕QTPP展开。识别关键质量属性（CQAs）如：含量均匀度、溶出曲线、有关物质、水分、晶型等。→ 不是所有指标都是CQA，只保留直接影响安全有效的。风险评估 + 实验设计（DoE）使用FMEA或风险矩阵法识别高风险参数（如黏合剂用量、干燥温度）。对高风险变量进行DoE实验（如Plackett-Burman筛选 + Box-Behnken优化）。→ 输出数学模型，明确设计空间（Design Space）。案例：某缓释片溶出不稳定，通过DoE发现包衣增重和塑化剂比例交互作用显著，调整后溶出RSD从±15%降至±5%。
三、技术平台的选择：不是越新越好，而是“适配”最重要
当前主流增溶/控释技术各有边界，盲目追求“先进”反而增加失败概率。
技术适用场景风险提示喷雾干燥固体分散体（SD-ASD）BCS II/IV类低溶药物热/湿敏感API易析晶；需长期稳定性验证热熔挤出（HME）热稳定性好、Tg适中的API设备剪切力大，可能降解；需专用螺杆设计微丸包衣多单元控释、减少食物效应包衣均匀性难控；小批量成本高冻干口崩片儿科/老年用药，吞咽困难成本高；脆碎度控制难半固体制剂（乳膏/凝胶）局部给药，透皮吸收基质选择影响释放；需流变学优化
建议原则：优先选择团队有经验、设备匹配、放大路径清晰的技术路线。四、工艺放大：为什么90%的问题出在“细节迁移”？
小试成功 ≠ 放大成功。常见断层点：
混合不均：实验室用V型混合机，生产用料斗混合机，载荷比不同导致分层。干燥差异：托盘干燥→流化床干燥，颗粒密度变化影响后续压片。压片力控制：实验室单冲压片机无法模拟旋转式压片机的预压-主压过程。放大前必须验证：
关键中间体（如湿颗粒、干颗粒）的物理性质（粒度、流动性、水分）工艺参数敏感性（如进风温度±5°C对溶出的影响）设备“指纹”差异（不同厂家流化床气流分布不同）经验法则：中试批次至少做3批，验证工艺稳健性（Robustness）。五、稳定性研究：不只是“放箱子”，更是机制探索
ICH条件下的加速与长期稳定性试验是基本要求，但科研人员更应关注：
降解路径分析：通过LC-MS鉴定主要降解产物，反推不稳定环节（如酯水解、氧化位点）。包装材料影响：铝塑泡罩 vs. 双铝包装，对水分敏感制剂差异巨大。运输模拟测试：振动、温湿度波动是否引起物理变化（如结块、裂片）。提示：稳定性失败往往不是“时间不够”，而是“机制不清”。
六、写给科研人员的几点建议
不要把制剂当成“外包任务”即使委托CRO，你也必须理解关键决策背后的科学依据。否则无法应对审评提问。尽早引入制剂思维在化合物筛选阶段就考虑成药性：logP、pKa、溶解度、固态稳定性。避免后期“死在制剂上”。重视CMC逻辑闭环从API制备→制剂开发→分析方法→稳定性→申报资料，每个环节都要能讲出“为什么”。接受“没有完美方案”制剂是妥协的艺术：成本、稳定性、生物利用度、工艺可行性之间永远需要权衡。结语
制剂开发不是简单的“把药做成片”，而是一个融合物理化学、材料科学、工程学与法规科学的交叉领域。它的价值，体现在让一个优秀的分子真正成为可使用的药物。
来源：皓元医药