PD-L1/TIGIT双抗SH006注射液联合用药治疗实体瘤的临床研究

摘要：SH006注射液是一款TIGIT/PD-L1双特异性抗体。TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是主要在T细胞和NK细胞表面表达的免疫检查点抑制剂，其通过与激活性受体CD226竞争结合PVR直接抑制淋巴细胞激活。同时，TIGIT通路被认为可与P

SH006注射液是一款TIGIT/PD-L1双特异性抗体。TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是主要在T细胞和NK细胞表面表达的免疫检查点抑制剂，其通过与激活性受体CD226竞争结合PVR直接抑制淋巴细胞激活。同时，TIGIT通路被认为可与PD-1通路协作，最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞。临床前研究结果表明，SH006能够特异性阻断TIGIT/PVR及PD-1/PD-L1信号通路，通过双重作用机制解除肿瘤免疫抑制，在非小细胞肺癌、结直肠癌、淋巴瘤中具有显著的抗肿瘤活性。

试验类型：单臂试验

适应症：晚期实体瘤（二线及以上）

用药周期

SH006注射液的规格：100mg（5mL）/瓶；用法用量：15、30mg/kg；用药时程：Q3W。

贝伐珠单抗注射液的规格：100mg（4mL）/瓶；用法用量：15mg/kg；用药时程：Q3W。

奥沙利铂注射液的规格：50mg（10mL）/瓶；用法用量：85mg/m2；用药时程：Q3W。

卡培他滨片的规格：500mg/片；用法用量：1000mg/m2，每日2次；用药时程：治疗14天，停7天。

入选标准

1、受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书。

2、年龄18~75（含）周岁（以签署知情同意书当天为准），男女不限。

3、至少经一种标准治疗失败、或无标准治疗方案、或现阶段不适用标准治疗的晚期实体瘤患者。

4、根据RECIST1.1标准，基线至少有1个可测量病灶（该病灶既往未接受放疗）：经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（首选静脉注射造影剂）准确测量显示其长直径≥10mm（淋巴结除外，淋巴结的短轴必须≥15mm），且病灶适合反复测量。既往接受过放疗的病灶，只有在放疗后有证据表明该部位出现明确进展或放疗三个月后仍持续存在的病灶，并符合RECIST1.1标准时，才可被视为可测量病灶。

5、美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分0或1分。

6、根据研究者的判断，预期生存期≥3个月。

7、根据CTCAE 5.0判定，既往抗肿瘤治疗的任何毒性反应恢复至≤1级，注：脱发、色素沉着和≤2级的外周神经病变、激素替代的甲状腺功能减低或其他确认转为慢性的不良事件及研究者判断无安全风险的毒性除外。

8、器官功能水平必须符合下列要求（筛选前14天内未输血及血制品，未使用造血刺激因子纠正）：血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥75×109/L，血红蛋白（Hb）≥90g/L；肝功能：白蛋白（ALB）≥28g/L，总胆红素（TBIL）≤3倍正常值上线（ULN），天冬氨酸转移酶（AST）和丙氨酸转移酶（ALT）≤5×ULN；肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（Ccr）＞50ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；尿常规：尿蛋白

9、乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的情况下，HBV DNA＜2000 IU/mL，需全程继续原有抗HBV治疗，既往未使用抗病毒治疗的，在给药前1周或研究过程中进行抗病毒治疗（如：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯等）；丙肝抗体（HCV-Ab）阳性的情况下，HCV RNA低于检测下限。

10、育龄期女性受试者在试验期间以及末次用药后6个月内应采用有效避孕措施，并在治疗开始前7天内妊娠试验为阴性；男性受试者从签署知情同意起到末次用药后6个月内进行有效避孕。

11、受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。

排除标准

1、既往接受过TIGIT抑制剂（包括单抗、双特异性抗体或其他药物）治疗。

2、本试验给药前28天内接受过任何研究性药物，或同时参加另一项临床研究，但应除外以下情形：患者参与的是观察性、非干预性的临床研究，或正处于干预性临床研究的治疗结束后随访期且停药已超过洗脱期（结束治疗后28天）。

3、本试验首次给药前3周内接受化疗，给药前4周内接受过靶向治疗、内分泌治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：首次给药前6周内使用过丝裂霉素和亚硝基脲类药物；首次给药前2周使用过口服氟尿嘧啶类（如替吉奥、卡培他滨）和小分子靶向药物；允许参加本试验前使用说明书中包含抗癌活性的中药/草药，但这些药物需在使用本试验药物前停止使用。

4、本试验给药前3个月内接受过根治性放疗；允许给药前2周接受姑息性放疗（放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于30%骨髓区域）。

5、本研究给药前28天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）和/或局部治疗，或伤口未愈合，或处于活动期的消化性溃疡，或未经治疗的骨折，或需要在试验期间接受择期手术。

6、导致临床症状或需要治疗干预的中枢神经系统（CNS）：转移受试者；既往接受过脑转移治疗的患者若在给药前≥4周内无症状且影像学检查结果显示疾病稳定，且不需要皮质类固醇或抗惊厥治疗可入组。

7、既往有异体造血干细胞移植史或器官移植史（角膜移植除外）。

8、首次接受研究治疗前存在临床不可控制的第三间隙积液，如不能通过引流或其他方法控制的胸腔积液、腹腔积液、心包积液等且经研究者判断不能入组者。

9、HBV和HCV合并感染；HIV抗体阳性。

10、首次使用试验药物前2周内需要静脉给予抗生素，＞7天治疗的全身性感染或其他严重感染。

11、首次使用试验药物前2个月内有出血症状，如咯血（＞2.5mL鲜红血液）、消化道出血史且经研究者判断不能入组者。

12、首次用药前3个月消化内镜检查提示出血风险高的患者，如红色中、重度食管胃底静脉曲张，或研究者认为其它出血倾向的患者（包括活动性消化道溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎等）；其他有出血风险的情况由研究者判断是否行消化内镜检查。

13、首次给药前14天内曾接受溶栓（如尿激酶原、瑞替普酶、阿替普酶、尿激酶等）或全剂量抗凝治疗（如普通肝素），除外预防性使用抗凝药，如低分子肝素。

14、首次使用试验药物前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，腹腔脓肿病史，肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻）。

15、本研究给药前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，但应除外以下情形：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）。

16、严重呼吸系统疾病，研究者判断不合适入选的患者；或合并间质性肺炎。

17、已知首次接受研究治疗前一年内接受过抗结核治疗者。

18、本研究给药前28天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种。

19、首次使用研究药物前6个月发生重大血管疾病（例如，需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤）。

20、合并有重度或未控制的全身性疾病，包括但不限于以下情况：未控制的糖尿病；需要临床干预的室性心律失常；6个月内有急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他3级及以上心血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左心室射血分数（LVEF） 450msec或女性QTcF > 470msec、难以纠正的低钾血症、长QT综合征、休息状态下的心率＞100 bpm的房颤或严重的心瓣膜病）；临床无法控制的高血压（抗高血压治疗后收缩压> 150mmHg和/或舒张压> 90mmHg），经研究者判断不适合参加试验的患者。

21、既往有高血压危象史或高血压脑病史。

22、既往2年内或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于Crohn's病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征（多血管炎的肉芽肿病、Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病变（Guillain-Barre综合征）等，或高风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）者。但允许患以下疾病的受试者入组：采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的1型糖尿病者；只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表10%以下的皮疹，无眼科症状的银屑病等）。

23、接受免疫治疗并出现≥3级irAE或≥2级免疫相关心肌炎。

24、既往或现患其它类型恶性肿瘤，但应除外以下情形：(i)已根治的早期恶性肿瘤（原位癌或I期肿瘤），如充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌；(ii)已根治且五年内无复发的第二原发癌；(iii)研究者预计该双原发癌均能从本研究中获益的。

25、既已知受试者既往对PD-1/PD-L1抗体、VEGF抗体或同类抗体大分子药物有严重过敏史，或已知对任何研究药物组成成分发生严重过敏反应者（CTCAE 5.0分级≥3级）。

26、处于妊娠期或哺乳期女性。

27、已知有酒精和/或药物依赖者，或其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病等。

研究中心

安徽淮南、芜湖

重庆

福建福州

广东茂名、湛江

广西南宁

贵州贵阳