摘要：近年来，乳腺癌治疗领域不断取得新探索进展。内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要治疗策略，常常面临耐药挑战，而ESR1基因突变是其中关键因素。随着精准医学发展，针对雌激素受体1（ESR1）突变的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物Elacest
近年来，乳腺癌治疗领域不断取得新探索进展。内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要治疗策略，常常面临耐药挑战，而ESR1基因突变是其中关键因素。随着精准医学发展，针对雌激素受体1（ESR1）突变的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物Elacestrant问世。EMERALD研究显示，Elacestrant治疗ESR1突变的乳腺癌患者表现出显著疗效和良好安全性，尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗后的患者，为内分泌耐药患者提供了新的治疗选择。
值CSCO年会盛大召开之际，《中国医学论坛报》荣幸邀请解放军总医院第五医学中心王涛教授、浙江省肿瘤医院王晓稼教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授、复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授做客第壹现场直播间，共同围绕ESR1突变在乳腺癌治疗中的影响及其检测与治疗策略等热点话题分享真知灼见，以期指导临床实践。
第壹现场大咖风采
Q1
ESR1突变是晚期HR+/HER2-乳腺癌患者常见的突变类型，特别是接受芳香化酶抑制剂（AI）及CDK4/6i治疗后的患者，ESR1突变率显著升高。能否请您从分子流行病学的角度，分享下HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中ESR1的突变特点，包括其在不同人群中的突变率、突变驱动因素以及该突变对患者预后的影响？
王涛教授
王涛教授
从肿瘤内科临床实践来看，耐药是目前肿瘤治疗面临的主要挑战。若能阐明耐药机制并找到应对策略，将在很大程度上推动肿瘤治疗的进步。
ESR1在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中具有一定突变率。这一突变在初诊患者中发生率较低，约为1%；但随着内分泌治疗时间延长和治疗线数增加，突变率呈现上升趋势。经AI治疗的患者中，ESR1突变率可接近30%，部分研究报道甚至达到40%左右。Y537S和D538G是ESR1突变最常见的两种氨基酸替代位点。多项研究证实，ESR1突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著短于野生型患者。
同时，ESR1突变是引起内分泌治疗耐药的重要机制。来自PALOMA-3和PlasmaMATCH等研究的数据显示，携带Y537S突变的患者对氟维司群治疗反应较差。此外，如MAINTAIN和PACE研究提示，对于CDK4/6i治疗后进展且存在ESR1突变的患者，继续使用CDK4/6i再挑战疗效通常不佳。因此，建议CDK4/6i治疗失败的患者进行基因检测，若明确存在ESR1突变，后续治疗应优先选择针对该突变的靶向药物，而非CDK4/6i再挑战。通过基因检测明确ESR1突变状态，不仅有助于判断患者预后，也可为后续精准治疗策略的选择提供重要依据。
Q2
EMERALD研究作为Elacestrant关键阳性Ⅲ期临床研究，使其成为ESR1突变HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的新选择。能否请您结合该研究的试验设计、主要终点及关键亚组分析，阐述Elacestrant在ESR1突变及CDK4/6i经治人群中的疗效和安全性？该结果对现有乳腺癌治疗格局带来哪些影响？
王晓稼教授
王晓稼教授
ESR1突变是HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗耐药的重要机制之一。早在氟维司群上市时，我们就已发现AI治疗进展患者中存在较多ESR1突变，这也是临床选择氟维司群的依据之一。但随着治疗需求的更新，新型口服SERD类药物如Elacestrant显示出比传统内分泌治疗更好的潜力。
EMERALD研究是一项针对CDK4/6i经治人群的Ⅲ期临床试验，全部入组患者均既往接受过CDK4/6i治疗，精准契合当前临床未被满足的需求。该研究将Elacestrant单药与研究者选择的标准内分泌治疗（如AI或氟维司群）进行对比，更贴近真实世界临床决策。
该研究覆盖全人群，其中约40%的患者携带ESR1突变，并进行了生物标志物分层分析，增强了结果的普适性。在总体人群和ESR1突变患者中，Elacestrant均表现出显著疗效。对既往CDK4/6i进展且ESR1突变的患者，Elacestrant将mPFS从1.9个月延长至3.8个月，降低进展风险达45%。对于CDK4/6i治疗时间超过12个月的患者，Elacestrant组mPFS达到8.6个月，与某些跨线使用CDK4/6抑制剂和ADC药物的疗效相当。预设亚组分析显示，无论患者既往CDK4/6i治疗线数、转移部位、累计转移数量，以及是否伴有PI3K突变、TP53突变或ESR1不同变异类型，Elacestrant均显示出PFS获益。
安全性方面，Elacestrant整体耐受性良好，不良事件主要为1~2级，3级不良事件发生率约为7.2%；最常见的消化道症状是恶心，但3级恶心发生率仅为2.5%，安全性优于目前后线常用方案。
基于EMERALD研究的积极结果，Elacestrant已于2023年1月获美国药品食品监督管理局（FDA）批准，成为首个用于ESR1突变晚期乳腺癌患者的口服SERD类药物，并被国际指南推荐为二线标准治疗之一。尽管该药目前尚未在国内上市，但借助海南博鳌乐城 “先行先试”及粤港澳大湾区“港澳药械通”等政策，部分国内ESR1突变患者已对这一新选择实现临床可及，为ESR1突变晚期乳腺癌治疗带来新希望。
Q3
随着精准医学的发展，ESR1基因检测在晚期乳腺癌临床诊疗中广受关注。能否请您对当前ESR1突变的检测方法进行详细介绍？以及结合指南推荐意见，您认为应在哪些时间点进行检测？
王树森教授
王树森教授
精准诊疗的基础在于精准检测，而ESR1突变检测正是当前乳腺癌领域的热点之一。目前临床常用的ESR1突变检测方法主要包括组织活检和液体活检两大类。相较于组织活检，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检具有以下优势：首先，其创伤性小，仅需抽血即可完成，避免了组织活检所需的穿刺或手术取样，尤其适用于非浅表或难以获取组织的转移灶患者；其次，随着检测技术进步，ctDNA检测的敏感度已显著提高，可准确检出ESR1突变；第三，液体活检能更好反映肿瘤异质性，尤其在多发转移患者中，不同部位病灶可能呈现不同基因特征，ctDNA可提供更全面的分子画像；此外，该方法还便于对疗效和突变动态进行实时监测。
关于检测时间点，现有数据表明，早期或初治乳腺癌患者ESR1突变率极低，约为1%，因此不建议在早期阶段常规进行检测。而在晚期患者中，特别是既往接受内分泌治疗后出现疾病进展时，应积极考虑ESR1突变检测。无论一线、二线或三线治疗进展后，如既往未检测或结果为阴性，均建议再次检测，因为随着治疗时间延长和方案累积，ESR1突变率显著上升。
近年来亦有研究探索在尚未发生影像学或临床进展、但正在接受内分泌治疗的患者中进行ESR1动态监测。初步证据提示，若检测到突变频率上升或新发ESR1突变，即使未达到疾病进展标准，提前调整治疗方案也可能带来生存获益。尽管该策略仍需更多数据支持，但反映出ESR1检测时机正随临床证据积累不断拓展。总而言之，ESR1突变是内分泌治疗耐药的重要机制，对该突变的精准检测有助于指导后续治疗策略的选择，提升诊疗水平。
Q4
以Elacestrant为代表的新型口服SERD类药物在HR+/HER2-乳腺癌治疗已经取得诸多突破，结合药物优势、政策可及性及用药体会，您认为这些突破将为乳腺癌内分泌治疗格局带来哪些影响？您如何看待口服SERD类药物未来应用前景和进一步探索方向？
王碧芸教授
王碧芸教授
口服SERD类药物的显著优势之一在于其用药便利性。以往临床常用的SERD药物氟维司群需肌肉注射，其剂型为蓖麻油溶液，注射体积较大（5 ml溶解250 mg药物），易引起局部红肿、疼痛等反应，部分患者难以长期耐受。此外，受剂型限制，氟维司群的早期剂量探索未能达到最佳有效剂量，且患者需频繁往返医院（首月需第1、15天注射，之后每月一次），治疗负担较重。相比之下，口服SERD药物不良反应更轻、耐受性更好，患者可居家用药，极大提升了治疗便捷性与依从性。
关于药物可及性，目前Elacestrant可通过海南博鳌乐城先行区及粤港澳大湾区“港澳药械通”政策获取，为部分国内患者提供了用药渠道。
在临床应用前景方面，EMERALD研究已证实Elacestrant单药在ESR1突变及CDK4/6i经治人群中的疗效。然而，从既往氟维司群的应用经验推断，口服SERD与靶向药物联合可能进一步增效。目前多项探索联合治疗的研究正在进行中，如Elacestrant联合阿贝西利的ELECTRA研究，以及与其他靶向药物（如PI3K/mTOR通路抑制剂、PARP抑制剂等）联合的ELEVATE研究等，其结果值得期待。
临床实践中，部分患者已尝试口服SERD与CDK4/6i或其他已上市靶向药物的联合治疗，尽管尚缺乏高级别循证医学证据，但初步体验显示一定潜力，未来更多真实世界研究数据的发布将为临床实践提供重要参考。总体而言，口服SERD药物不仅为内分泌治疗耐药患者提供了新选择，其联合治疗策略也有望进一步拓展临床应用边界，推动乳腺癌诊疗走向更精准、更便捷的新阶段。
ESR1突变率随内分泌治疗线数增加而升高，并与患者的不良预后显著相关。关键Ⅲ期EMERALD研究阐明了新型口服SERD药物Elacestrant对于ESR1突变尤其是CDK4/6i经治患者显著的疗效和良好的安全性，确立了其重要的治疗地位。应对ESR1突变介导的耐药，已成为晚期乳腺癌临床决策的核心环节。通过精准检测识别突变人群，并适时应用Elacestrant等新型口服SERD药物，有望助力患者对抗耐药、延长生存，最终推动我国乳腺癌诊疗进入更加精准、高效的新时代。
来源：壹生
