摘要：细菌在我们体内、周围和身体各处都存在。它们在地球的几乎每个角落都繁衍生息，从深海热液喷口到高空云层，再到耳朵、嘴巴、鼻子和肠道的缝隙。但科学家长期以来一直认为细菌无法在人脑中生存。他们认为，强大的血脑屏障使该器官基本免受外来入侵者的侵害。但我们能确定健康的人脑

细菌在我们体内、周围和身体各处都存在。它们在地球的几乎每个角落都繁衍生息，从深海热液喷口到高空云层，再到耳朵、嘴巴、鼻子和肠道的缝隙。但科学家长期以来一直认为细菌无法在人脑中生存。他们认为，强大的血脑屏障使该器官基本免受外来入侵者的侵害。但我们能确定健康的人脑没有自己的微生物群吗？

过去十年，初步研究得出了相互矛盾的证据。由于很难获得可用于研究可能存在的微生物的健康、未受污染的人类脑组织，因此这个想法一直存在争议。

最近， 《科学进展》杂志发表的一项研究提供了迄今为止最有力的证据（打开新标签）大脑微生物群可以存在于健康的脊椎动物中，特别是鱼类。新墨西哥大学的研究人员发现，鲑鱼和鳟鱼的大脑中存在大量细菌群落。许多微生物物种具有特殊的适应性，使它们能够在脑组织中生存，并具有穿过保护性血脑屏障的技术。

马修·奥尔姆（打开新标签）是科罗拉多大学博尔德分校研究人类微生物组的生理学家，他没有参与这项研究，他说，他“天生怀疑”微生物群落可能生活在大脑中的想法。但他发现这项新研究令人信服。“这是脊椎动物大脑微生物组确实存在的确凿证据，”他说。“因此，人类有大脑微生物组的想法并不奇怪。”

虽然鱼类的生理学在很多方面与人类相似，但也存在一些关键差异。不过，“这无疑增加了另一个衡量标准，让我们思考这是否与哺乳动物和我们有关，”克里斯托弗·林克说（打开新标签）他在科罗拉多大学博尔德分校研究神经退行性疾病的分子基础，也没有参与这项工作。

人类肠道微生物群在人体中发挥着关键作用，通过肠脑轴与大脑沟通并维持免疫系统。因此，认为微生物可能在我们的神经生物学中发挥更大作用并非完全牵强附会。

寻找微生物

多年来，艾琳·萨利纳斯（打开新标签）一个简单的生理事实让萨利纳斯着迷：鼻子和大脑之间的距离非常小。这位在新墨西哥大学工作的进化免疫学家研究鱼类的粘膜免疫系统，以更好地了解人类的粘膜免疫系统（如肠道内壁和鼻腔）是如何工作的。她知道，鼻子里充满了细菌，而且它们“非常非常接近”大脑——距离处理嗅觉的嗅球仅有几毫米。萨利纳斯一直有一种预感，细菌可能会从鼻子泄漏到嗅球中。经过多年的好奇，她决定在她最喜欢的模型生物——鱼身上来面对她的怀疑。

萨利纳斯和她的团队首先从鳟鱼和鲑鱼的嗅球中提取 DNA，其中一些是在野外捕获的，一些在她的实验室中饲养。他们计划在数据库中查找 DNA 序列以识别任何微生物物种。

然而，这类样本很容易受到污染——被实验室里的细菌或鱼身体其他部位的细菌污染——这就是科学家们一直难以有效研究这一课题的原因。如果他们确实在嗅球中发现了细菌 DNA，他们就必须说服自己和其他研究人员，相信它确实起源于大脑。

在显微镜下，她拍摄到了血脑屏障内细菌被及时冻结的图像。

为了打好基础，萨利纳斯的团队还研究了鱼类的全身微生物群。他们取样了鱼类的其余部分，如大脑、内脏和血液；他们甚至从大脑的许多毛细血管中抽取血液，以确保他们发现的任何细菌都存在于大脑组织本身中。

“为了确保万无一失，我们不得不多次重做 [实验]，”萨利纳斯说。该项目耗时五年——但即使在早期，我们也能清楚地看到鱼脑并非毫无意义。

正如萨利纳斯所料，嗅球中确实存在一些细菌。但她惊讶地发现，大脑其他部位的细菌数量甚至更多。“我以为大脑其他部位不会有细菌，”她说。“但事实证明我的假设是错误的。”鱼脑中存在如此多的细菌，以至于在显微镜下只需几分钟就能找到细菌细胞。作为额外的步骤，她的团队确认了这些微生物活跃地生活在大脑中；它们并没有休眠或死亡。

奥尔姆对他们的周密方法印象深刻。萨利纳斯和她的团队“从各种不同的角度、使用各种不同的方法研究了同一个问题——所有这些都得出了令人信服的数据，证明鲑鱼脑中确实存在活微生物，”他说。

但如果有的话，他们是如何到达那里的？

入侵堡垒

长期以来，研究人员一直怀疑大脑中是否存在微生物群，因为包括鱼类在内的所有脊椎动物都有血脑屏障。这些血管和周围的脑细胞被强化，充当着守门人的角色，只允许某些分子进出大脑，并阻止入侵者（尤其是细菌等较大的入侵者）进入。因此，萨利纳斯自然想知道她研究中的大脑是如何被定殖的。

通过将大脑中的微生物 DNA 与从其他器官中收集的微生物 DNA 进行比较，她的实验室发现了一组未出现在身体其他部位的物种。萨利纳斯推测，这些物种可能在鱼脑发育早期就已在血脑屏障完全形成之前定居。“在早期，任何东西都可以进入；这是一场混战，”她说。

但许多微生物种类也遍布全身。她怀疑，鱼脑微生物群中的大多数细菌都源自血液和内脏，并不断渗入大脑。

“第一波殖民化之后，”她说，“你需要有特定的特征来进出。”

萨利纳斯能够识别出让细菌跨越细菌边界的特征。有些细菌可以产生多胺分子，这种分子可以打开和关闭连接点，这些连接点就像屏障上的小门，允许分子通过。其他细菌可以产生分子，帮助它们逃避人体的免疫反应或与其他细菌竞争。

萨利纳斯甚至还拍到了正在行动的细菌。在显微镜下，她拍摄到了血脑屏障内细菌被冻结的图像。“我们确实在细菌穿越的正中间拍到了它，”她说。

有可能这些微生物并不是自由地生活在脑组织中，而是被免疫细胞吞噬。奥尔姆说，这将是“这篇论文最无聊的解释”，并表明这些鱼通过容纳细菌来适应细菌栖息。

然而，如果这些细菌是自由生存的，它们可能参与大脑以外的身体过程。萨利纳斯认为，这些微生物可能积极调节生物的生理机能，就像人类肠道微生物群帮助调节消化系统和免疫系统一样。

萨利纳斯说，鱼当然不是人类，但可以公平地与人类进行比较。她的研究表明，如果鱼的大脑中存在微生物，那么我们人类也可能存在这些微生物。

坚不可摧还是不可穿透？

细菌几乎存在于人类所有器官系统中，但对许多科学家来说，大脑太过遥远了。Janosch Heller表示，血脑屏障传统上被视为“不可穿透”（打开新标签）他在都柏林城市大学研究大脑屏障，但并未参与这项新研究。此外，大脑中的免疫细胞会加班加点地消灭任何潜在的有害入侵者。当在人类大脑中发现微生物时，它们通常与活跃的感染有关，或者通常与阿尔茨海默氏症等疾病导致的大脑屏障崩溃有关。

2013 年，研究艾滋病毒/艾滋病对神经系统影响的科学家在病人和健康人的大脑中发现了细菌的遗传迹象，这一假设受到了挑战。这一发现首次表明（打开新标签）人类或许可以在没有疾病的情况下拥有大脑微生物群。

微生物有可能积极调节生物的生理机能。

“十年前没人相信，”海勒说。后续研究——目前还没有多少——没有定论。“很容易欺骗自己认为微生物存在，因为微生物 DNA 基本上无处不在，”奥尔姆说。“所以需要大量证据才能让我相信它确实存在。”

鱼类实验确实说服了他和其他研究人员，人类大脑微生物组并非不可能存在。然而，几乎不可能在不伤害健康人的情况下证实这一点。为了建立案例，林克建议在啮齿动物身上重复鱼类实验。“这个方案应该能够很容易地适应小鼠大脑，”萨利纳斯说——事实上，她的团队已经开始研究它。他们已经发现早期迹象，表明微生物存在于健康小鼠的嗅球中，在较小程度上，存在于整个大脑中。

“如果鱼有这些细菌，你没有，老鼠也没有，”林克说。如果微生物已经适应了跨越鱼血脑屏障并在鱼脑中存活，它们也可以在我们体内做到同样的事情。它们不太可能以与鱼体内相同的水平存在，他补充道，“但这并不意味着没有。”

来源：幽兰说科学