摘要：致病蛋白α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集是帕金森病、路易体痴呆等突触核蛋白病的主要病理特征。近年研究表明，这些蛋白纤维具有类似朊病毒的传播特性，而且其致病毒性随传播次数增加而减弱，但其分子调控机制仍不明确。

致病蛋白α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集是帕金森病、路易体痴呆等突触核蛋白病的主要病理特征。近年研究表明，这些蛋白纤维具有类似朊病毒的传播特性，而且其致病毒性随传播次数增加而减弱，但其分子调控机制仍不明确。

2025年4月10日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心贺焯皓及合作者团队在Neuron上发表了文章Fibril fuzzy coat is important for a-synuclein pathological transmission activity，发现核突触蛋白的病理纤维表面柔性衣壳区域的构象差异导致病理蛋白存在多态异质性，并决定其致病活性，这一发现颠覆了人们对蛋白纤维致病能力主要由病理纤维核心结构决定的传统认知。

该工作的核心发现包括：

1. 纤维异质性决定传播活性差异

研究团队通过体外蛋白错误折叠循环扩增（PMCA）技术模拟疾病进展，发现初始病理种子（P1）经过连续传代后，神经元传播活性逐渐下降。通过密度梯度离心分离出两种新型纤维亚型——Mini-P（高传播活性）和Mini-S（低传播活性）。Mini-P具有更紧密的纤维结构，能高效进入神经元并抵抗蛋白酶降解；Mini-S则表现出更强的单体招募能力，但这两者之间的比例在传代过程中逐渐改变，导致整体致病活性降低。

2. 冷冻电镜、固态核磁、氢氘交换揭示结构机制

· 核心结构高度保守：Mini-P与Mini-S的规则核心区域三维结构高度相似。

· 柔性衣壳动态差异显著：固态核磁共振（ssNMR）显示，Mini-P的C端柔性衣壳运动性更低，容易成束形式存在；而Mini-S的柔性衣壳流动性高，暴露更多负电荷区域，导致病理纤维多为单根形式存在。

· 柔性衣壳和规则核心区的相对空间位置差异显著：氢氘交换质谱（HDX-MS）显示，Mini-P的C端柔性衣壳与核心区结合更紧密。

3. 电荷调控的关键作用

通过改变溶液酸碱性，氨基酸突变，以及限制性蛋白酶切等实验发现，C端负电荷残基通过和分布于核心区表面的正电荷相互作用更紧密贴附在蛋白纤维核心区部分，这样减少负电荷的暴漏，增加与同为带负电的神经元受体HSPG的亲和力，从而更高效进入神经元。

4. 抗体干预验证靶点可行性

针对Mini-P柔性衣壳的特异性抗体可有效抑制其传播活性，提示靶向柔性衣壳可能是阻断病理传播的高效策略。

本研究首次证明，α-突触核蛋白纤维的柔性衣壳构象动态性直接调控其病理传播能力。Mini-P通过紧凑结构和电荷屏蔽实现高效跨细胞传递，而Mini-S因柔性衣壳暴露负电荷导致传播受限。这一发现为理解朊病毒样蛋白传播提供了全新视角，同时提出通过靶向病理蛋白柔性衣壳来调节其表面电荷暴露状态，进而改变其致病活性的创新策略。该工作为开发特异性治疗药物开辟了新路径。

“这一发现如同在暗室中点亮明灯”，论文通讯作者贺焯皓研究员表示，“我们首次揭示了病理蛋白纤维的 '柔性分子外衣 ' 如何决定其 '致病毒性'，这不仅为理解疾病进展提供了全新框架，更为靶向治疗开辟了新路径”。

研究团队计划进一步探索模糊外套在其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的作用，并基于此开发新型抗体药物或分子调节剂。“我们的目标不仅是了解蛋白质错误折叠的 ' 命运 '，更是要转化为延缓疾病发展的有效手段”，共同通讯作者项晟祺教授强调。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员贺焯皓、刘聪博士与中国科技大学项晟祺教授为本论文的共同通讯作者；中国科学院上海有机所生物与化学交叉中心韩雨良、夏文程以及中国科技大学李娟博士为共同第一作者。

贺焯皓课题组常年招募有志于神经退行性疾病方面研究的学生及博士后，希望能一起从事该领域的前沿基础及转化研究，做出有影响力的研究成果。有意加入贺焯皓团队的有志青年请投递简历。

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来源：科学謎