摘要：研究人员发现，唾液腺中一种封闭细胞连接的蛋白质——三丝氨酸蛋白（tricellulin）的缺失是干燥综合征（Sjögren's syndrome）患者口干的根本原因。他们利用两种疗法在实验室模型中恢复了这种蛋白质，从而逆转了损伤，为修复而非仅仅控制疾病的疗法打

研究人员发现，唾液腺中一种封闭细胞连接的蛋白质——三丝氨酸蛋白（tricellulin）的缺失是干燥综合征（Sjögren's syndrome）患者口干的根本原因。他们利用两种疗法在实验室模型中恢复了这种蛋白质，从而逆转了损伤，为修复而非仅仅控制疾病的疗法打开了大门。

科学家已确定三丝氨酸流失是干燥综合征口干的根本原因，并在实验室模型中成功逆转了这种现象。

一项重大突破发现，一种关键的“守门人”蛋白的缺失是干燥综合征（Sjögren's syndrome）患者口干的根本原因，这一发现或将重塑该疾病的治疗方法。研究人员已确定，负责封闭唾液腺细胞之间紧密连接的三细胞蛋白（tricellulin）是其中的关键因素。当炎症破坏三细胞蛋白时，这些细胞屏障就会崩溃，导致唾液分泌停止，有害物质渗漏到组织中。

这项研究不仅描绘出了导致这种损伤的精确生物学事件链，还成功地利用两种不同的治疗方法在实验室模型中逆转了这种损伤。这些发现为修复潜在损伤的治疗方法打开了大门，为真正的疾病修饰疗法（而非仅仅控制症状）提供了可能性。

干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病，影响着全球数百万人，尤其是女性。它会导致持续的口干和眼干，严重影响说话、进食和睡眠等日常功能。虽然人们早已知道免疫系统会攻击人体产生水分的腺体，但导致唾液分泌减少的确切机制仍不清楚。科学家们怀疑，一种特殊的细胞间连接（通常被描述为“拉链状”结构）受到了损害，但具体的失效点尚不清楚。

这一发现最终解答了一个关键问题：是什么撕开了细胞的“拉链”？更重要的是，我们能把它们重新关上吗？

2025年3月19日，北京大学的研究人员报告了一系列关键发现，解答了这个问题。他们的研究发表在《国际口腔科学杂志》上，揭示了三细胞蛋白（tricellulin，一种在腺细胞三向连接处起扣环作用的蛋白质）在干燥综合征的早期进展中被破坏。

该团队利用人体组织样本和特制小鼠，将损伤追溯到特定的炎症通路。最值得注意的是，他们测试了两种干预策略：一种在研药物 (AT1001) 和一种阻断 microRNA-145 的分子。这两种方法都成功恢复了小鼠的唾液分泌，表明这种损伤不仅可识别，而且可逆。

示意图展示了干扰素-γ (IFN-γ) 诱导唾液上皮细胞中三细胞素 (tricellulin) 表达下调的可能机制。IFN-γ 导致信号转导和转录激活因子 1 (STAT1) 磷酸化，进而诱导微小 RNA-145 (miR-145) 表达上调，miR-145 与三细胞素 mRNA 3' 非翻译区 (3' UTR) 结合，抑制三细胞素的表达。这会导致腺泡上皮屏障功能障碍，唾液腺中三细胞素的缺失导致大分子通过旁细胞途径的转运增加，从而导致唾液分泌减少。示意图由 Figdraw 设计。图片来源：《国际口腔科学杂志》

研究表明，三细胞蛋白在唾液腺的三细胞连接处起着粘合剂的作用。它的缺失会导致渗漏，并扰乱正常的分泌。干扰素-γ和其他炎症分子会引发分子级联反应：它们激活JAK/STAT1通路，提高microRNA-145的水平，进而靶向并分解三细胞蛋白。

为了证实三联蛋白的核心作用，科学家们改造了缺乏这种蛋白质的小鼠，几乎完全重现了干燥综合征的症状。突破在于他们逆转了这种人工损伤：AT1001修复了细胞连接，而microRNA-145抑制剂则在损伤开始之前就阻止了它。这两种方法都恢复了正常的腺体功能，为人类的治疗提供了潜在的蓝图。

“这改变了我们治疗干燥综合征的思路，”首席研究员丛馨博士说道：“我们不再仅仅局限于缓解炎症——现在我们可以修复腺体中真正的结构损伤。这就像修理爆裂的管道，而不仅仅是擦干地板。更令人鼓舞的是，这两种方法都有效，这让我们对开发适用于患者的疗法充满信心。”

这一发现对数百万饱受干燥综合征口干症困扰的患者来说意义非凡。及早发现三丝氨酸的流失，可以在不可逆转的损害发生之前进行预防性治疗。AT1001 的重新利用，已在其他疾病中进行了测试，或将加速临床试验。同时，microRNA-145 的发现，为从根本上遏制该问题的高度靶向疗法开辟了道路。除了干燥综合征之外，这项研究还可以扩展到其他涉及腺体受损或上皮屏障渗漏的疾病，包括干眼症和某些肠道疾病。虽然下一步是进行人体临床试验，但从症状管理到腺体修复的飞跃，标志着自身免疫性疾病研究的一个分水岭。

参考文献：“三细胞紧密连接三纤维素蛋白的缺失导致干燥综合征唾液分泌不足”，作者：Xiangdi Mao、Haibing Li、Sainan Min、Jiazeng Su、Pan Wei、Yan Zhang、Qihua He、Liling Wu、Guangyan Yu 和 Xin Cong，2025 年 3 月 19 日，国际口腔科学杂志。DOI：10.1038/s41368-025-00349-9

来源：康嘉年華一点号