“振”守脑膜-脑膜转移的诊疗现状及进展

摘要：脑膜转移，常被广大病友称为“终极转移”——癌细胞犹如乘坐“特快列车”，沿脑脊液扩散至包裹大脑的脑膜。在非小细胞肺癌患者中，约5%～10%的患者可能发生脑膜转移，由于脑膜转移的症状凶险、进展迅速，临床数据提示确诊脑膜转移后未进行相关治疗的患者中位生存期仅为 4-

整理者：志愿者

脑膜转移，常被广大病友称为“终极转移”——癌细胞犹如乘坐“特快列车”，沿脑脊液扩散至包裹大脑的脑膜。在非小细胞肺癌患者中，约5%～10%的患者可能发生脑膜转移，由于脑膜转移的症状凶险、进展迅速，临床数据提示确诊脑膜转移后未进行相关治疗的患者中位生存期仅为 4-8 周，严重缩短患者生存期。并且临床症状及影像学疑似的患者脑脊液首次细胞病理学阳性诊断率一般不超过50%，导致了脑膜转移患者的诊断延迟和治疗延误。

为改善脑膜转移患者的生存困境，增进患者对脑膜转移诊疗的科学认知，提升优质医疗资源在脑膜转移患者群体的可及性和区域公平性，与癌共舞论坛特邀惠州市第三人民医院的潘振宇教授，共同开启“振”守脑膜，脑膜转系列直播科普活动。

此次的首场直播 — 脑膜转移的诊疗现状及进展，潘教授带来了全面翔实的脑膜转诊疗相关科普内容，将晦涩难懂的医学专业知识，用浅显易懂的语言深入浅出讲给广大患者朋友。同时结合临床实际病例，详细分享临床最前沿诊治策略，让每个抗癌家庭能够从中获得对于自身有益的信息与启发。

脑膜转移定义和疾病特点

肿瘤脑膜转移(LM, Leptomeningeal metastases)，也叫做脑膜癌病(MC, Meningeal carcinomatosis)或者癌性脑膜炎(NM, Neoplastic Meningitis)，是恶性肿瘤发展过程中出现的一种严重并发症。我们的脑膜由蛛网膜和软脑膜组成，它们之间的腔隙就是蛛网膜下腔，里面充满了脑脊液。当肿瘤细胞侵入到蛛网膜下腔，并在脑脊液中扩散、浸润，影响到整个中枢神经系统时，就发生了脑膜转移。这和单纯的硬脑膜转移不一样，它们的治疗方法和疾病发展过程都有很大区别。

早在1870年，德国人Karl Joseph Eberth就发表了关于脑膜转移的文章，可直到现在，我们对它的了解还是很有限。据统计，5% - 10%的恶性肿瘤患者会发生脑膜转移。最常见发生脑膜转移的是肺癌，其次是乳腺癌和黑色素瘤，以腺癌最多见。

脑膜转移可发生在肿瘤的任何阶段。有的患者一开始没有肿瘤病史，首次发病就是脑膜转移；还有些早期肿瘤患者，手术后一两年也可能突然出现脑膜转移。在治疗过程中出现脑膜转移的情况也不少见，而最棘手的是肿瘤末期发生的脑膜转移，这个时候患者不仅脑部有问题，全身肿瘤也在进展，如果治疗不科学、不规范，患者的预后通常很差。

有研究报道，对于具有敏感基因突变的非小细胞肺癌脑膜转患者来说，如果使用像奥希替尼这样的三代小分子靶向药物，中位生存期(MOS)能达到11 - 15.6个月。而其他没有敏感基因突变的患者，治疗以鞘内化疗和放射治疗为主，虽然整体预后仍然不佳，但是也不要灰心。通过规范化的治疗，20%以上的患者，OS超过一年，10%以上的患者，OS超过两年。在积极的科学的治疗之下，还是有很多病人能够获得长期的生存，治疗也会提高病人的生活质量。

临床特点、诊断方法和诊断标准

临床特点

脑膜转移的临床表现十分复杂，缺少特异性，可以表现为全部神经系统症状。这就导致它很容易被漏诊或者误诊。患者的症状可以涉及整个神经系统，主要可以分为以下几类：

头部症状：经常会出现头痛，还可能伴有颈部不适，有些患者会有高颅压或者脑膜刺激症的表现。

颅神经症状：比如出现复视、耳鸣、面瘫等情况。人的颅神经一共有12对，主要支配头面部的各种功能，当它们受到影响时，就会出现这些症状。

精神症状：部分患者会表现得比较迟钝，或者嗜睡，严重的还会有癫痫发作。特别是那些病情发展比较缓慢，伴有脑积水的患者，这些症状可能会更明显。

神经根症状：主要是椎管内的脊膜和马尾神经受到影响，患者会出现下肢运动感觉障碍，比如在一两个月甚至更短时间内，下肢就变得活动困难，甚至无法行走，还可能出现尿便障碍。

除了上述典型症状，还有一些不典型的表现，像头晕、呕吐、淡漠、认知减退、脊神经症状等。正因为症状多样，一些患者会被误诊为其他疾病，比如因为后颈部不适被误诊为颈椎病，头晕被误诊为脑梗塞，颅神经麻痹的病人反复看眼科却没及时发现是脑膜转移。

诊断方法

影像学检查：磁共振增强扫描是诊断脑膜转移的重要辅助检查方法，但它的结果也有一定局限性。像线样强化这种影像表现，高度提示可能存在脑膜转移，但很多其他脑膜病变（比如细菌性脑膜炎）也会出现类似情况，所以不能仅仅依靠这个来确诊。约10%脑膜转移患者，磁共振检查结果是阴性的，也就是片子上看不到明显的肿瘤迹象。同时，影像学检查结果并不能准确反映病情的严重程度，有的患者影像学看似问题不大，但症状却很严重；而有的患者影像学显示脑膜强化范围大，症状却比较轻。另外提示大家，一旦考虑脑膜转移，一定要进行全中枢扫描，也就是脑和脊柱的扫描，明确脊膜受累情况。

脑脊液细胞学检查：这是目前诊断脑膜转移的金标准。只有在脑脊液中找到肿瘤细胞，才能明确诊断。传统的细胞学检查方法检出率并不高，一般只有50%左右，因为它受到很多因素影响，比如样本量、设备技术和方法、检测流程、患者病情等。建议应用液体细胞学（ThinPrep）联合巴氏染色的方法，单次检测阳性率接近80%，两次检查阳性率大于90% 。检测流程也会影响结果，细胞离体后若不尽快检测，就容易蜕变、凋亡，导致无法准确判断。

基因检测：脑脊液的基因检测cfDNA，不能代替细胞学检查。因为它没有特异性，不能单独用来诊断脑膜转移。

注意：脑脊液检查属于有创检查，仅建议有脑膜转移相关症状的恶性肿瘤病人和有影像学检查提示脑膜转移的患者，在具有相关检测能力的单位进行检测。

诊断标准

欧洲神经肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会（EANO-ESMO）联合发布了国际上首个脑膜转移的临床指南，为临床资料与研究提供了依据和标准。指南中列出的量表（Diagnostic criteria for LM），是诊断的标准。这个标准把脑膜转移诊断分为两类，Ⅰ类是脑脊液细胞学或活检阳性（Type I: positive CSF cytology or biopsy ）,Ⅱ类是仅临床发现结合影像学（Type II: clinical findings and neuroimaging only）。

诊断的结果有四个：确诊（Confirmed）、高度疑似（Probable）、可能(Possible)、缺乏依据(Lack of evidence)。

确诊是脑脊液细胞学检查阳性，或者进行脑膜活检发现肿瘤细胞；

高度疑似是脑脊液细胞学阴性，但患者有典型的临床症状，像前面提到的头痛、颅神经麻痹等，同时影像学检查（如磁共振）显示有脑膜转移的特征，并且患者有肿瘤病史。

可能的情况是没有典型的临床特征，只有影像学特征，比如线样强化、结节强化。

缺乏依据是存在无法明确诊断的情况，这时候就需要进一步观察和检测。

脑脊液细胞学是唯一的LM确诊依据；影像学检查是提示性诊断依据。临床上，确诊(Confirmed)和高度疑似（Probable）患者才可以给予脑膜转移相关治疗，包括鞘内化疗等。

我在2015年也做了一个类似的量化评分方法，2018年发表的SCI文章中，重新细分了评分量表，帮助临床诊断做一个应用。

治疗方法

全身系统治疗（ST, systematic therapy）

系统化疗：以往认为系统化疗，也就是全身化疗不适合脑膜转移患者，因为化疗药物的分子量较大，很难透过血脑屏障进入脑脊液，治疗效果不理想，有效率不足10% 。

靶向治疗：小分子靶向药物开启了脑膜转移治疗新纪元，大部分的靶向药的分子量比较小，可以透过血脑脊液屏障，发挥疗效。具有敏感基因突变的患者，由于具有匹配的小分子靶向药物，显著改善了治疗的效果，总体有效率高，控制时间长，显著改善了脑膜转移预后，延长患者生存期。奥希替尼、洛拉替尼等三代小分子EGFR/ALK-TKI药物具有比较明确的临床数据支持。其他少见靶点，包括RET、MET等靶向药物也具有一定的临床疗效。

靶向药物副反应，特别是心衰、骨髓抑制是需要监测的。故不建议盲试双倍剂量靶向药。

免疫治疗：免疫治疗是近年来肿瘤治疗的热点，但在脑膜转移治疗中，全身给药的免疫治疗效果不佳，有效率不足10%。因为免疫药物大多是大分子，很难进入脑脊液。相关研究中，使用免疫治疗药物的患者中位生存期较短，部分缓解率也很低。不过，免疫治疗联合鞘内化疗的初步研究显示出一定潜力，有可能成为未来的治疗方向之一。

ADC药物：ADC药物是一种新型药物，设计巧妙，一端连接肿瘤细胞抗体，另一端连接化疗药，能更精准地作用于肿瘤细胞。但它本质还是化疗药，血液学毒性和全身毒性比较重，而且由于抗体分子量较大，不太容易透过血脑屏障，目前对脑膜转移的治疗效果还不明确，不建议作为首选治疗。

抗血管生成药物：抗肿瘤血管生成的药物，有贝伐单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼、恩度等。能减轻水肿，使血管正常化，一定程度的减轻病人的症状。但是目前未有明确的研究确认抗血管药物在脑膜转移治疗中的疗效。需要注意的是此类药物的出血风险。

鞘内化疗(IT, intrathecal chemotherapy)

鞘内化疗是将化疗药物直接注入脑脊液，不需要通过血-脑脊液屏障，不需要经过血液循环及肝脏代谢，小剂量药物能在脑脊液中达到较高浓度，发挥抗肿瘤作用。是脑膜转移既往主要的治疗手段。

经典鞘内化疗药物有氨甲蝶呤（亦称为甲氨蝶呤）、（脂质体）阿糖胞苷、塞替派。

新的鞘内化疗药物有拓扑替康、依托泊苷、培美曲塞。

细胞毒性化疗药物的抗肿瘤效应与药物浓度和暴露时间相关,不同药物的给药方案有所不同：

培美曲塞二钠是一种多靶点抗叶酸抗代谢类/细胞周期特异性抗肿瘤药物；在系统给药中，显示出良好的抗肿瘤活性，被广泛用于多种肿瘤的系统化疗；是非鳞非小细胞肺癌一线化疗药物；安全性好，全身给药无中枢神经系统毒性反应的报道。

培美曲塞成为第六种用于人体鞘内给药的细胞毒性化疗药物。鞘注给药后在脑脊液中的半衰期相似于其他经典的鞘内化疗药物。基于培美曲塞鞘内给药动物模型药代动力学研究结果及其他经典鞘内化疗药物给药方案，培美曲塞鞘内给药方案：诱导治疗为每周2次给药，随后巩固治疗每周1次。初始剂量：10mg。补充叶酸、B12是必要的。

培美曲塞鞘内化疗联合同步放疗治疗脑膜转移安全有效。

鞘内化疗是脑膜转移有效的治疗方法之一，但是并非所有的患者都适合鞘内化疗。脑脊液循环存在严重障碍的患者，包括胶冻状脑脊液，脑积水、脑室增宽等情况，需要慎重采用鞘内化疗。

是否所有的化疗药物都可以进行鞘内给药？不是，可以进行鞘内化疗的细胞毒性药物极少，多药联合鞘内化疗毒性反应增加，无治疗获益。

鞘内化疗也有缺点，一是中枢毒性，特别是化学性脑膜炎，二是鞘内化疗药物弥散深度不足2mm，难以良好地进入神经根鞘。对于化疗不敏感类型的肿瘤，往往需要放疗辅助。

鞘内化疗+免疫

免疫治疗在全身肿瘤治疗中显示出良好的疗效；在脑膜转移的治疗中，鞘内免疫也显示出潜在的治疗优势，脑脊液转阴率明显提升，有拖尾效应。鞘内免疫治疗是未来的治疗方向之一，还需要临床研究的进一步验证。

鞘内化疗的给药方式

腰穿术：简单易行；对医生操作有要求；患者有一定的心理负担。

Ommaya囊植入术：全麻手术风险，昂贵，费时，感染几率较高；给药方便。

脑室腹腔分流(VP)：用于经过鞘内化疗、放疗、靶向治疗仍无法控制的高颅压，或严重脑积水。风险是腹腔播散，管道堵塞；无法鞘内给药。

腰椎置管：类似Ommaya囊；局麻简便，给药方便；脑脊液渗漏风险。

放射治疗是脑膜转移的主要辅助治疗手段，原则是对受累区域进行照射，包括影像学显示的病灶区、引起临床症状的区域以及脑脊液梗阻区。主要包括全脑、区段椎管。全脑放疗主要用于靶向治疗及鞘内化疗控制不佳的脑膜转移患者。对于70岁以上老年人，认知障碍类脑膜转移，全脑放疗可能造成严重认知障碍，不建议全脑放疗。全中枢照射可能会增加毒性反应，一般仅用于白血病和淋巴瘤等对放疗敏感的肿瘤。

放疗能消灭聚集在脑脊液中的肿瘤细胞，重建受阻的脑脊液循环，改善鞘内化疗药物弥散及疗效，降低药物循环不畅所致的神经毒性，有效治疗同时存在的脑实质内转移病灶。因此常建议脑积水或脑室增宽的患者先放疗，改善脑脊液循环，再进行鞘内化疗。

放射治疗单独使用时，对患者生存期获益存在争议。部分研究表明，全脑放疗需与鞘内化疗联合使用才有更好效果，单独放疗效果不佳。NCCN指南脚注：鞘内化疗同步放射治疗。

鞘内化疗同步放射治疗的优势：

MTX（甲氨蝶呤）为细胞周期性抗肿瘤药物，主要作用于细胞S期，对G1/S期也有作用；放射治疗对G2及M期敏感，S期耐受。二者协同作用于不同细胞周期敏感时相，提高抗肿瘤效果。

甲氨蝶呤对放射治疗具有增敏作用【1】。

全脑放疗后，可提高系统给药后脑脊液中的药物浓度【2】。

有助于治疗同时存在的脑实质性转移瘤病灶。

放疗被推荐用于脑膜转移的早期治疗，也就是在鞘内化疗之前或者同时应用。对于具有敏感基因突变的患者，以及对鞘内化疗敏感的肿瘤类型，如乳腺癌脑膜转移，放疗延后实施。

此外，质子治疗是近年来的研究热点，初步研究显示其在全中枢治疗模式下有一定疗效，但技术成熟度有待提高，价格也较为昂贵。

治疗方案选择

脑膜转移的治疗方案选择需综合考虑多种因素。由于“入脑”能力不同，治疗方案的制定，需要根据既往治疗情况、基因检测情况、PD-L1表达情况、局部肿瘤情况、体质和一般状态等多种因素，综合分析。不同治疗方法（靶向治疗、免疫治疗、化疗、放疗、鞘内给药治疗）具有不同的药物特点和临床应用。

对于有敏感基因突变的肿瘤患者，首选靶向药物治疗；

靶向药物耐药或者控制不佳的肿瘤类型，则以鞘内化疗为主。

单纯鞘内化疗效果不佳、肿瘤对化疗不敏感或鞘内化疗后复发、脊膜侵犯非常严重，伴有严重周围神经症状的，区域放疗。

放射治疗用于选择性病例，并且必须联合鞘内化疗；具有靶向药物治疗的肿瘤类型，乳腺癌等化疗敏感肿瘤，可将放疗延后。而对于胃癌、黑色素瘤等对化疗不敏感的肿瘤，通常需要全脑放疗联合鞘内化疗，否则难以控制病情。

全身系统化疗和免疫治疗由于有效率低，通常不作为脑膜转移的主要治疗选择。

对全身系统肿瘤稳定，仅有脑膜转移的患者，选择脑膜转移相关治疗；具有全身系统肿瘤进展的患者，需要兼顾全身治疗。

目前，还有一些新的治疗方向正在探索中，比如靶向治疗与鞘内化疗联合、免疫治疗联合鞘内化疗等，这些联合治疗方案可能会带来更好的疗效，但还需要更多临床研究来验证。

参考文献

[1] Kim A. A combination of methotrexate and irradiation promotes cell death in NK/T-cell lymphoma cells via down-regulation of NF-κB signaling. Leuk Res,2012

[2]Qin DX. Influence of radiation on the blood-brain barrier and optimum time of chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1990

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